Talimogene Laherparepvec a Nivolumab v léčbě pacientů s refrakterními lymfomy nebo pokročilými nebo refrakterními nemelanomovými rakovinami kůže

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologickou nebo cytologickou diagnózu nemelanomového kožního karcinomu (NMSC) nebo lymfomů jiných než B-buněčné lymfomy; protože oba tyto termíny jsou spíše kategoriemi než specifickými diagnózami, níže jsou uvedeny specifické pokyny pro vhodné typy nádorů

• ČÁST I (před dodatkem z února 2020): Zahrnuté typy nádorů

  • T lymfocytární a NK lymfocytární lymfomy, včetně, ale bez omezení na: kožní T lymfocytární lymfomy (CTCL), mycosis fungoides (MF), Sezaryho syndrom (SS), periferní T lymfocytární lymfom (PTCL), ALK-pozitivní a ALK- negativní anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL) a NK-buněčné lymfomy
  • karcinom z Merkelových buněk
  • Spinocelulární karcinom kůže, včetně keratoakantomů, skvamózního karcinomu vulvy a smíšených histologických nádorů, jako je bazoskvamózní karcinom a spinocelulární karcinom neznámého primárního původu konzistentního s kožním původem

  • Jiné nemelanomové rakoviny kůže

    • Bazaliom
    • Zhoubné nádory potních žláz, včetně porokarcinomu, hidradenokarcinomu, spiradenokarcinomu, cylindrokarcinomu, mikrocystického adnexálního karcinomu a souvisejících entit, skvamoidního ekrinního duktálního karcinomu, kožního adenoidního cystického karcinomu, primárního mucinu primárního mucinu seříznutého potní žlázy, primárního mucinu štěpného potu karcinom z pečetních prstenců, karcinom kožní apokrinní žlázy a extraokulární mazový karcinom
    • Adnexální karcinom
    • Trichilemální karcinom
    • Extramamární Pagetova choroba
    • Jakýkoli jiný vzácný nádor kůže se souhlasem hlavního zkoušejícího (PI)

• ČÁST II (po změně z února 2020):

  • Skupina karcinomu z Merkelových buněk (MCC)-2 bude zahrnovat pacienty s MCC
  • Kohorta spinocelulárního karcinomu (SCC)-2 bude zahrnovat pacienty s SCC
• ČÁST I (před novelou z února 2020): Pacienti s lymfomy z T-buněk a lymfomů z přirozených zabíječů (NK) musí být refrakterní na všechny standardní terapie prodlužující život, musí je netolerovat, relabovat nebo odmítnout všechny standardní život prodlužující terapie

• ČÁST I (před dodatkem z února 2020): Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže (NMSC) musí mít pokročilé nebo refrakterní nádory

  • Pokročilá/neresekabilní je definována alespoň jedním z následujících kritérií: nádory 2 cm nebo více, nádory považované za neresekovatelné, nádory napadající hluboké tkáně, jako je sval, chrupavka nebo kost, nádory vykazující perineurální invazi a/nebo nádory metastatické do lokoregionálního lymfatické uzliny a/nebo vzdálená místa
  • Refrakterní je definován jako perzistentní nebo recidivující nádor navzdory předchozí léčbě sestávající z alespoň 1 z následujících: chirurgický zákrok, radiační terapie, intralezionální terapie, lokální terapie nebo systémová terapie
• ČÁST I (před novelou z února 2020): Subjekty musí mít alespoň 1 kožní, subkutánní nebo uzlovou lézi, která je vhodná pro intralezionální injekci, s použitím ultrazvuku nebo bez něj; léze na slizničních površích (periokulární, nosní atd.) nejsou vhodné pro injekci, protože oblast nemůže být řádně pokryta okluzivním obvazem
• ČÁST I (před novelou z února 2020): Subjekty musí mít rentgenologicky nebo klinicky měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi o průměru >= 10 mm v alespoň 1 rozměru nebo souhrn lézí, který měří >= 10 mm v průměr alespoň v 1 rozměru
• ČÁST I (před dodatkem z února 2020): Subjekty musí být schopny a ochotny podstoupit sériové biopsie injekčně podané léze (lézí), a pokud je to vhodné a klinicky proveditelné, neinjikovaných lézí
• ČÁST I (před dodatkem z února 2020): Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• ČÁST I (před dodatkem z února 2020): Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,2 x 10^9/l
• ČÁST I (před dodatkem z února 2020): Hemoglobin >= 9 g/dl bez transfuze v předchozích 7 dnech
• ČÁST I (před dodatkem z února 2020): Krevní destičky >= 75 x 10^9/l
• ČÁST I (před novelou z února 2020): Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem < 3,0 mg/dl)
• ČÁST I (před dodatkem z února 2020): Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x institucionální ULN
• ČÁST I (před dodatkem z února 2020): Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) >= 50 ml/min NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči >= 50 ml/min
• ČÁST I (před dodatkem z února 2020): Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x ústavní ULN, pokud subjekt není na antikoagulační léčbě; (pokud subjekt dostává antikoagulační terapii, PT a aktivovaný PTT [aPTT] musí být v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií)
• ČÁST I (před dodatkem z února 2020): Talimogen laherparepvec, nivolumab a další terapeutické látky používané v této studii mohou způsobit poškození plodu, když jsou podávány těhotné ženě; ženy ve fertilním věku (WOCBP) a musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence od heterosexuálního styku) před vstupem do studie, během účasti ve studii a po dobu 7 měsíců po poslední dávce lék; WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před randomizací; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, během účasti ve studii a po dobu 7 měsíců po poslední dávce léku
• ČÁST I (před dodatkem z února 2020): Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• ČÁST II (po úpravě z února 2020): Subjekty v expanzních kohortách MCC-2 a SCC-2 musí mít diagnózu MCC nebo SCC, v tomto pořadí
• ČÁST II (po novele z února 2020): Subjekty musí mít refrakterní onemocnění definované jako důkaz progresivního onemocnění navzdory předchozí léčbě protilátkou blokující PD-1 nebo PD-L1 (avelumab, pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab atd.); progrese musí nastat během léčby zaměřené na PD-1 nebo PD-L1 nebo do 6 měsíců od poslední dávky léčby zaměřené na PD-1 nebo PD-L1
• ČÁST II (po novele z února 2020): Subjekty musí mít alespoň 1 kožní, subkutánní nebo nodální lézi, která je vhodná pro intralezionální injekci, s použitím ultrazvuku nebo bez něj; léze na slizničních površích (periokulární, nosní atd.) nejsou vhodné pro injekci, protože oblast nemůže být řádně pokryta okluzivním obvazem
• ČÁST II (po úpravě z února 2020): Subjekty musí mít rentgenologicky nebo klinicky měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi o průměru >= 10 mm v alespoň 1 rozměru nebo souhrn lézí, který měří >= 10 mm v průměr alespoň v 1 rozměru
• ČÁST II (po úpravě z února 2020): Subjekty musí být schopny a ochotny podstoupit sériové biopsie injekčně podané léze (lézí), a pokud je to vhodné a klinicky proveditelné, neinjikovaných lézí
• ČÁST II (po úpravě z února 2020): Stav výkonnosti ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• ČÁST II (po úpravě z února 2020): Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,2 x 10^9/l
• ČÁST II (po novele z února 2020): Hemoglobin >= 9 g/dl bez transfuze v předchozích 7 dnech
• ČÁST II: P (po novele z února 2020): Krevní destičky >= 75 x 10^9/L
• ČÁST II (po novele z února 2020): Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (Pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem < 3,0 mg/dl.)
• ČÁST II (po novele z února 2020): Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x institucionální ULN
• ČÁST II (po úpravě z února 2020): Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) >= 50 ml/min NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči >= 50 ml/min
• ČÁST II (po novele z února 2020): Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x ústavní ULN, pokud subjekt není na antikoagulační léčbě; (pokud subjekt dostává antikoagulační léčbu, PT a aPTT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií)
• ČÁST II (po úpravě z února 2020): Talimogen laherparepvec, nivolumab a další terapeutické látky používané v této studii mohou způsobit poškození plodu, jsou-li podávány těhotné ženě; ženy ve fertilním věku (WOCBP) a musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence od heterosexuálního styku) před vstupem do studie, během účasti ve studii a po dobu 7 měsíců po poslední dávce lék; WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před randomizací; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, během účasti ve studii a po dobu 7 měsíců po poslední dávce léku
• ČÁST II (po úpravě z února 2020): Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Vyloučené typy nádorů

  • melanom
  • Kostní sarkomy
  • Sarkomy měkkých tkání, včetně angiosarkomu, primárního kožního leiomyosarkomu, dermatofibrosarcoma protuberans
  • leukémie
  • Myeloidní sarkom, leukémie cutis a chloroma
  • Hodgkinův lymfom
  • B buněčný lymfom
• Pacienti, kteří podstoupili systémovou terapii nebo radioterapii během 3 týdnů před první dávkou studijní terapie
• Neléčené postižení centrálního nervového systému (CNS); pacienti se známými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud byli léčeni a jsou stabilní podle názoru ošetřujícího zkoušejícího
• předchozí léčba talimogenem laherparepvecem nebo jinou terapií založenou na herpesviru; (předchozí léčba inhibitory kontrolních bodů a/nebo jiná imunoterapie je povolena)
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1 s výjimkou alopecie, periferní senzorické neuropatie a stabilní endokrinní insuficience, jako je nedostatečnost štítné žlázy a nadledvin)
• Druhá primární malignita, pouze pokud by ovlivnila bezpečnost léčby nebo schopnost subjektu dokončit postupy související se studií
• Anamnéza nebo důkaz aktivního autoimunitního onemocnění (např. pneumonitida, glomerulonefritida, vaskulitida nebo jiné); nebo anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu (tj. použití kortikosteroidů, imunosupresivních léků nebo biologických látek používaných k léčbě autoimunitních onemocnění) do 2 měsíců od zařazení do studie; (substituční terapie [např. tyroxin pro hypotyreózu, inzulín pro diabetes nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie pro nedostatečnost nadledvin nebo hypofýzy] se nepovažuje za formu systémové léčby autoimunitního onemocnění)

• Důkazy o klinicky významné imunosupresi, jako jsou následující:

  • Stav primární imunodeficience, jako je těžká kombinovaná imunodeficience
  • Podávání systémové imunosupresivní léčby zahrnující prednison > 10 mg denně (nebo ekvivalent), takrolimus, everolimus, sirolimus, mykofenolát mofetil, etanercept, infliximab atd.
  • Příjemci transplantací pevných orgánů, kostní dřeně nebo kmenových buněk; příjemci autotransplantace jsou povoleni
  • Poznámky: Perorální dávky steroidů =< 10 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentu) se nepovažují za imunosupresivní a jsou povoleny; jsou povoleny inhalační a intraartikulární kortikosteroidy
• Aktivní herpetické kožní léze nebo předchozí komplikace herpetické infekce (např. herpetická keratitida nebo encefalitida)
• Virové infekce vyžadující intermitentní nebo chronickou systémovou (intravenózní nebo perorální) léčbu antiherpetickým lékem (např.

• Jiné virové infekce:

  • Je známo, že má akutní nebo chronickou aktivní hepatitidu B nebo hepatitidu C
  • Je známo, že má infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
  • Předchozí léčba vakcínou proti nádorům na virové bázi
  • Obdrželi živou vakcínu do 28 dnů před registrací
• Subjekt, který není ochoten minimalizovat expozici svou krví nebo jinými tělními tekutinami jedincům, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku komplikací vyvolaných lidským herpesvirem 1 (HSV-1), jako jsou imunosuprimovaní jedinci, jedinci, o kterých je známo, že mají infekci HIV, těhotné ženy nebo děti ve věku do 1 roku, během léčby talimogenem laherparepvem a po dobu 30 dnů po poslední dávce talimogenu laherparepvecu
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Žena je těhotná nebo kojí nebo plánuje otěhotnět během studijní léčby a 7 měsíců po poslední dávce léčby; žena ve fertilním věku, která není ochotna používat přijatelnou metodu(y) účinné antikoncepce během studijní léčby a po dobu 7 měsíců po poslední dávce léčby; sexuálně aktivní subjekty a jejich partneři, kteří nejsou ochotni používat mužský nebo ženský latexový kondom, aby se vyhnuli možnému přenosu viru během sexuálního kontaktu během léčby a do 30 dnů po léčbě talimogenem laherparepvec
• Máte známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na talimogen laherparepvec nebo kteroukoli z jeho složek nebo nivolumab, nebo máte v anamnéze těžkou hypersenzitivní reakci na jakoukoli monoklonální protilátku