Talimogene Laherparepvec og Nivolumab i behandling av pasienter med refraktære lymfomer eller avanserte eller refraktære ikke-melanom hudkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk diagnose av ikke-melanom hudkreft (NMSC) eller andre lymfomer enn B-celle lymfomer; Siden begge disse begrepene er kategorier i stedet for spesifikke diagnoser, er spesifikk veiledning om kvalifiserte tumortyper gitt nedenfor

• DEL I (før endring i februar 2020): Inkludert tumortyper

  • T-celle- og NK-celle lymfomer, inkludert, men ikke begrenset til: kutane T-celle lymfomer (CTCL), mycosis fungoides (MF), Sezary syndrom (SS), perifert T-celle lymfom (PTCL), ALK-positive og ALK- negativt anaplastisk storcellet lymfom (ALCL) og NK-celle lymfomer
  • Merkelcellekarsinom
  • Plateepitelkarsinom i huden, inkludert keratoacantomer, vulvar plateepitelkarsinom og blandede histologiske svulster, slik som basosquamous karsinom, og plateepitelkarsinom av ukjent primær i samsvar med hudopprinnelse

  • Andre ikke-melanom hudkreft

    • Basalcellekarsinom
    • Ondartede svulster i svettekjertel, inkludert porokarsinom, hidradenokarsinom, spiradenokarsinom, sylinderkarsinom, mikrocystisk adnexal karsinom og relaterte enheter, squamoid eccrine ductal carcinoma, kutant adenoid cystisk karsinom, digitalt papillært adenokarsinom, primært adenokarsinom, kutant adenokarsinom, endokrine karsinomer signetringcellekarsinom, kutant apokrinkjertelkarsinom og ekstraokulært talgkarsinom
    • Adnexal karsinom
    • Trichilemmalt karsinom
    • Ekstramammar Pagets sykdom
    • Enhver annen sjelden svulst i huden med godkjenning av prinsippforsker (PI)

• DEL II (etter endring i februar 2020):

  • Merkelcellekarsinom (MCC)-2-kohorten vil inkludere pasienter med MCC
  • Plateepitelkarsinom (SCC)-2-kohorten vil inkludere pasienter med SCC
• DEL I (før endring i februar 2020): Pasienter med T-celle- og naturlig drepende celle lymfomer (NK) må være refraktære overfor, være intolerante overfor, ha tilbakefall etter eller ha nektet all standard livsforlengende behandling

• DEL I (før endring i februar 2020): Pasienter med ikke-melanom hudkreft (NMSC) må ha avanserte eller refraktære svulster

  • Avansert/ikke-opererbar er definert av minst 1 av følgende kriterier: svulster 2 cm eller mer, svulster som anses som ikke-opererbare, svulster som invaderer dype vev som muskel, brusk eller bein, svulster som viser perineural invasjon og/eller svulster som er metastaserende til lokoregionalt lymfeknuter og/eller fjerne steder
  • Refraktær er definert som vedvarende eller tilbakevendende svulst til tross for tidligere behandling bestående av minst 1 av følgende: kirurgi, strålebehandling, intralesjonsterapi, topikal terapi eller systemisk terapi
• DEL I (før endring i februar 2020): Forsøkspersonene må ha minst 1 kutan, subkutan eller nodal lesjon som er egnet for intralesjonsinjeksjon, med eller uten bruk av ultralyd; lesjoner i slimhinneoverflater (periokulært, nese osv.) er ikke kvalifisert for injeksjon fordi området ikke kan holdes ordentlig inne med en okklusiv bandasje
• DEL I (før endring i februar 2020): Forsøkspersonene må ha radiografisk eller klinisk målbar sykdom, definert som minst én lesjon som er >= 10 mm i diameter i minst 1 dimensjon, eller et aggregat av lesjoner som måler >= 10 mm i diameter diameter i minst 1 dimensjon
• DEL I (før endring i februar 2020): Forsøkspersonene må kunne og være villige til å gjennomgå seriebiopsier av injisert(e) lesjon(er) og, når det er aktuelt og klinisk mulig, ikke-injiserte lesjoner
• DEL I (før endring i februar 2020): Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• DEL I (før endring i februar 2020): Absolutt antall nøytrofiler (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• DEL I (før endring i februar 2020): Hemoglobin >= 9 g/dL uten transfusjon de siste 7 dagene
• DEL I (før endring i februar 2020): Blodplater >= 75 x 10^9/L
• DEL I (før endring i februar 2020): Total bilirubin i serum =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (pasienter med Gilberts syndrom med total bilirubin < 3,0 mg/dL)
• DEL I (før endring i februar 2020): Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institusjonell ULN
• DEL I (før endring i februar 2020): Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 mL/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance >= 50 ml/min.
• DEL I (før endring i februar 2020): Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institusjonell ULN, med mindre pasienten er på antikoagulantbehandling; (hvis forsøkspersonen får antikoagulantbehandling, må PT og aktivert PTT [aPTT] være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia)
• DEL I (før endring i februar 2020): Talimogene laherparepvec, nivolumab og andre terapeutiske midler brukt i denne studien kan forårsake fosterskader når de administreres til en gravid kvinne; kvinner i fertil alder (WOCBP) og må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet fra heteroseksuelle samleie) før studiestart, under studiedeltakelsen og i 7 måneder etter siste dose av legemiddel; WOCBP må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før randomisering; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn må godta å bruke adekvat prevensjon før studiestart, under studiedeltakelsen og i 7 måneder etter siste dose av legemidlet
• DEL I (før endring i februar 2020): Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• DEL II (etter endring i februar 2020): Emner i ekspansjonskohorter MCC-2 og SCC-2 må ha en diagnose på henholdsvis MCC eller SCC
• DEL II (etter endring i februar 2020): Forsøkspersonene må ha refraktær sykdom, definert som tegn på progressiv sykdom til tross for tidligere behandling med et PD-1- eller PD-L1-blokkerende antistoff (avelumab, pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, etc.); progresjon må ha skjedd under PD-1 eller PD-L1 rettet terapi eller innen 6 måneder etter siste dose PD-1 eller PD-L1 rettet terapi
• DEL II (etter februar 2020-endring): Forsøkspersonene må ha minst 1 kutan, subkutan eller nodal lesjon som er egnet for intralesjonell injeksjon, med eller uten bruk av ultralyd; lesjoner i slimhinneoverflater (periokulært, nese osv.) er ikke kvalifisert for injeksjon fordi området ikke kan holdes ordentlig inne med en okklusiv bandasje
• DEL II (etter februar 2020-endring): Forsøkspersonene må ha radiografisk eller klinisk målbar sykdom, definert som minst én lesjon som er >= 10 mm i diameter i minst 1 dimensjon, eller et aggregat av lesjoner som måler >= 10 mm i diameter diameter i minst 1 dimensjon
• DEL II (etter endring i februar 2020): Forsøkspersonene må kunne og være villige til å gjennomgå seriebiopsier av injisert(e) lesjon(er) og, når det er relevant og klinisk mulig, ikke-injiserte lesjoner
• DEL II (etter endring i februar 2020): ECOG-ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• DEL II (etter endring i februar 2020): Absolutt antall nøytrofiler (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• DEL II (etter endring i februar 2020): Hemoglobin >= 9 g/dL uten transfusjon i løpet av de siste 7 dagene
• DEL II: P (etter endring i februar 2020): Blodplater >= 75 x 10^9/L
• DEL II (etter endring i februar 2020): Total bilirubin i serum =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (pasienter med Gilberts syndrom med total bilirubin < 3,0 mg/dL.)
• DEL II (etter endring i februar 2020): Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institusjonell ULN
• DEL II (etter endring i februar 2020): Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance >= 50 ml/min.
• DEL II (etter endring i februar 2020): Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institusjonell ULN, med mindre pasienten er på antikoagulantbehandling; (hvis forsøkspersonen får antikoagulantbehandling, må PT og aPTT være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia)
• DEL II (etter endring i februar 2020): Talimogene laherparepvec, nivolumab og andre terapeutiske midler brukt i denne studien kan forårsake fosterskader når de administreres til en gravid kvinne; kvinner i fertil alder (WOCBP) og må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet fra heteroseksuelle samleie) før studiestart, under studiedeltakelsen og i 7 måneder etter siste dose av legemiddel; WOCBP må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før randomisering; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn må godta å bruke adekvat prevensjon før studiestart, under studiedeltakelsen og i 7 måneder etter siste dose av legemidlet
• DEL II (etter endring i februar 2020): Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Utelukket tumortyper

  • Melanom
  • Bensarkomer
  • Bløtvevssarkomer, inkludert angiosarkom, primær kutan leiomyosarkom, dermatofibrosarcoma protuberans
  • Leukemier
  • Myeloid sarkom, leukemi cutis og klorom
  • Hodgkins lymfom
  • B-celle lymfom
• Pasienter som har hatt systemisk terapi eller strålebehandling innen 3 uker før første dose studieterapi
• Ubehandlet involvering av sentralnervesystemet (CNS); Pasienter med kjente hjernemetastaser er kvalifisert hvis de har blitt behandlet og er stabile etter den behandlende etterforskerens syn
• Tidligere behandling med talimogene laherparepvec eller annen herpesvirusbasert terapi; (tidligere behandling med sjekkpunkthemmere og/eller annen immunterapi er tillatt)
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1 bortsett fra alopecia, perifer sensorisk nevropati og stabil endokrin insuffisiens som skjoldbrusk- og binyrebarksvikt)
• Andre primær malignitet, bare hvis det vil påvirke sikkerheten til behandlingen eller forsøkspersonens evne til å fullføre studierelaterte prosedyrer
• Anamnese eller bevis på aktiv autoimmun sykdom (f.eks. pneumonitt, glomerulonefritt, vaskulitt eller annet); eller historie med aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling (dvs. bruk av kortikosteroider, immunsuppressive medikamenter eller biologiske midler brukt for behandling av autoimmune sykdommer) innen 2 måneder etter registrering; (erstatningsterapi [f.eks. tyroksin for hypotyreose, insulin for diabetes eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt] regnes ikke som en form for systemisk behandling for autoimmun sykdom)

• Bevis på klinisk signifikant immunsuppresjon som følgende:

  • Primær immunsvikttilstand som alvorlig kombinert immunsviktsykdom
  • Får systemisk immunsuppressiv behandling inkludert prednison > 10 mg per dag (eller tilsvarende), takrolimus, everolimus, sirolimus, mykofenolatmofetil, etanercept, infliximab, etc.
  • Mottakere av solide organ-, benmargs- eller stamcelletransplantasjoner; autotransplanterte mottakere er tillatt
  • Merknader: Orale steroiddoser =< 10 mg/dag av prednison (eller tilsvarende) anses ikke som immunsuppressive og er tillatt; inhalerte og intraartikulære kortikosteroider er tillatt
• Aktive herpetiske hudlesjoner eller tidligere komplikasjoner av herpetisk infeksjon (f.eks. herpetisk keratitt eller encefalitt)
• Virale infeksjoner som krever intermitterende eller kronisk systemisk (intravenøs eller oral) behandling med et antiherpetisk legemiddel (f.eks. acyclovir), annet enn intermitterende lokal bruk

• Andre virusinfeksjoner:

  • Kjent for å ha akutt eller kronisk aktiv hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon
  • Kjent for å ha infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
  • Tidligere behandling med virusbasert tumorvaksine
  • Fikk levende vaksine innen 28 dager før påmelding
• Person som ikke er villig til å minimere eksponering med sitt blod eller andre kroppsvæsker til individer som har høyere risiko for humant herpesvirus 1 (HSV-1) induserte komplikasjoner som immunsupprimerte individer, individer kjent for å ha HIV-infeksjon, gravide kvinner, eller barn under 1 år, under talimogene laherparepvec-behandling og gjennom 30 dager etter siste dose med talimogene laherparepvec
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Kvinnelig forsøksperson er gravid eller ammer, eller planlegger å bli gravid under studiebehandling og gjennom 7 måneder etter siste dose av behandlingen; kvinnelig forsøksperson i fertil alder som ikke er villig til å bruke akseptable metoder for effektiv prevensjon under studiebehandling og gjennom 7 måneder etter siste behandlingsdose; Seksuelt aktive forsøkspersoner og deres partnere som ikke er villige til å bruke latexkondom for menn eller kvinner for å unngå potensiell virusoverføring under seksuell kontakt mens de er på behandling og innen 30 dager etter behandling med talimogene laherparepvec
• Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor talimogene laherparepvec eller noen av dets komponenter eller nivolumab, eller historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot et monoklonalt antistoff