Talimogen Laherparepvec und Nivolumab bei der Behandlung von Patienten mit refraktären Lymphomen oder fortgeschrittenem oder refraktärem Nicht-Melanom-Hautkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen eine histologische oder zytologische Diagnose von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) oder anderen Lymphomen als B-Zell-Lymphomen haben; Da es sich bei diesen beiden Begriffen eher um Kategorien als um spezifische Diagnosen handelt, finden Sie nachstehend spezifische Hinweise zu geeigneten Tumortypen

• TEIL I (vor der Änderung im Februar 2020): Eingeschlossene Tumorarten

  • T-Zell- und NK-Zell-Lymphome, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: kutane T-Zell-Lymphome (CTCL), Mycosis fungoides (MF), Sezary-Syndrom (SS), peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL), ALK-positiv und ALK- negatives anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL) und NK-Zell-Lymphom
  • Merkelzellkarzinom
  • Plattenepithelkarzinom der Haut, einschließlich Keratoakanthome, Plattenepithelkarzinom der Vulva und Tumoren mit gemischter Histologie, wie z

  • Andere Nicht-Melanom-Hautkrebsarten

    • Basalzellkarzinom
    • Bösartige Schweißdrüsentumoren, einschließlich Porokarzinom, Hidradenokarzinom, Spiradenokarzinom, Zylindrokarzinom, mikrozystisches Adnexkarzinom und verwandte Entitäten, squamoides ekkrines Duktalkarzinom, kutanes adenoidzystisches Karzinom, digitales papilläres Adenokarzinom, primär kutanes muzinöses Karzinom, endokrines mucinproduzierendes Schweißdrüsenkarzinom, primär kutan Siegelringzellkarzinom, kutanes apokrines Drüsenkarzinom und extraokulares Talgdrüsenkarzinom
    • Adnexkarzinom
    • Trichilemmales Karzinom
    • Extramammäre Paget-Krankheit
    • Jeder andere seltene Tumor der Haut mit Genehmigung des Hauptprüfarztes (PI)

• TEIL II (nach Änderung im Februar 2020):

  • Die Kohorte Merkelzellkarzinom (MCC)-2 wird Patienten mit MCC umfassen
  • Die Kohorte Plattenepithelkarzinom (SCC)-2 umfasst Patienten mit SCC
• TEIL I (vor der Änderung vom Februar 2020): Patienten mit T-Zell- und natürlichen Killer (NK)-Zell-Lymphomen müssen gegenüber allen lebensverlängernden Standardtherapien refraktär sein, diese nicht vertragen, einen Rückfall erlitten haben oder alle lebensverlängernden Standardtherapien abgelehnt haben

• TEIL I (vor der Änderung im Februar 2020): Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) müssen fortgeschrittene oder refraktäre Tumoren haben

  • Fortgeschritten/nicht resezierbar wird durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert: Tumore, die 2 cm oder mehr groß sind, Tumore, die als nicht resezierbar gelten, Tumore, die in tiefes Gewebe wie Muskeln, Knorpel oder Knochen eindringen, Tumore, die eine perineurale Invasion zeigen, und/oder Tumore, die lokoregional metastasiert sind Lymphknoten und/oder entfernte Stellen
  • Refraktär ist definiert als persistierender oder rezidivierender Tumor trotz vorangegangener Therapie bestehend aus mindestens einer der folgenden Therapien: Operation, Strahlentherapie, intraläsionale Therapie, topische Therapie oder systemische Therapie
• TEIL I (vor der Änderung im Februar 2020): Die Probanden müssen mindestens 1 kutane, subkutane oder nodale Läsion haben, die für eine intraläsionale Injektion mit oder ohne Ultraschall geeignet ist; Läsionen in Schleimhautoberflächen (periokular, nasal usw.) sind nicht für eine Injektion geeignet, da der Bereich nicht richtig mit einem Okklusivverband eingeschlossen werden kann
• TEIL I (vor der Änderung vom Februar 2020): Die Probanden müssen eine radiologisch oder klinisch messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion mit einem Durchmesser von >= 10 mm in mindestens einer Dimension oder eine Ansammlung von Läsionen mit einer Größe von >= 10 mm Durchmesser in mindestens 1 Dimension
• TEIL I (vor der Änderung im Februar 2020): Die Probanden müssen in der Lage und bereit sein, sich seriellen Biopsien von injizierten Läsionen und, sofern zutreffend und klinisch machbar, von nicht injizierten Läsionen zu unterziehen
• TEIL I (vor Änderung im Februar 2020): Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• TEIL I (vor Änderung im Februar 2020): Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• TEIL I (vor Änderung Februar 2020): Hämoglobin >= 9 g/dl ohne Transfusion in den vorangegangenen 7 Tagen
• TEIL I (vor der Änderung im Februar 2020): Blutplättchen >= 75 x 10^9/L
• TEIL I (vor der Änderung vom Februar 2020): Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL)
• TEIL I (vor der Änderung im Februar 2020): Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x institutioneller ULN
• TEIL I (vor der Änderung vom Februar 2020): Serum-Kreatinin = < 1,5 mg/dL ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) >= 50 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• TEIL I (vor der Änderung vom Februar 2020): Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x institutionelle ULN, es sei denn, der Patient steht unter Antikoagulanzientherapie; (wenn der Proband eine Antikoagulanzientherapie erhält, müssen PT und aktivierte PTT [aPTT] innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen)
• TEIL I (Änderung vor Februar 2020): Talimogen laherparepvec, Nivolumab und andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, können bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen; Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und müssen zustimmen, vor Studieneintritt, während der Studienteilnahme und für 7 Monate nach der letzten Dosis des Arzneimittel; WOCBP muss innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer müssen zustimmen, vor Studieneintritt, während der Studienteilnahme und für 7 Monate nach der letzten Dosis des Arzneimittels eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• TEIL I (Änderung vor Februar 2020): Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen
• TEIL II (nach Änderung im Februar 2020): Probanden in den Erweiterungskohorten MCC-2 und SCC-2 müssen eine Diagnose von MCC bzw. SCC haben
• TEIL II (nach Änderung vom Februar 2020): Die Probanden müssen eine refraktäre Erkrankung haben, definiert als Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung trotz vorheriger Therapie mit einem PD-1- oder PD-L1-blockierenden Antikörper (Avelumab, Pembrolizumab, Nivolumab, Cemiplimab usw.); Die Progression muss während einer PD-1- oder PD-L1-gerichteten Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer PD-1- oder PD-L1-gerichteten Therapie aufgetreten sein
• TEIL II (nach Änderung im Februar 2020): Die Probanden müssen mindestens 1 kutane, subkutane oder nodale Läsion aufweisen, die für eine intraläsionale Injektion mit oder ohne Verwendung von Ultraschall geeignet ist; Läsionen in Schleimhautoberflächen (periokular, nasal usw.) sind nicht für eine Injektion geeignet, da der Bereich nicht richtig mit einem Okklusivverband eingeschlossen werden kann
• TEIL II (nach Änderung vom Februar 2020): Die Probanden müssen eine radiologisch oder klinisch messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion mit einem Durchmesser von >= 10 mm in mindestens einer Dimension oder eine Ansammlung von Läsionen mit einer Größe von >= 10 mm Durchmesser in mindestens 1 Dimension
• TEIL II (nach Änderung vom Februar 2020): Die Probanden müssen in der Lage und bereit sein, sich seriellen Biopsien von injizierten Läsionen und, sofern zutreffend und klinisch machbar, von nicht injizierten Läsionen zu unterziehen
• TEIL II (nach Änderung im Februar 2020): ECOG-Leistungsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• TEIL II (nach Änderung im Februar 2020): Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• TEIL II (nach Änderung im Februar 2020): Hämoglobin >= 9 g/dl ohne Transfusion in den vorangegangenen 7 Tagen
• TEIL II: P (nach Änderung vom Februar 2020): Blutplättchen >= 75 x 10^9/L
• TEIL II (nach Änderung im Februar 2020): Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL.)
• TEIL II (nach Änderung im Februar 2020): Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x institutioneller ULN
• TEIL II (nach Änderung vom Februar 2020): Serum-Kreatinin = < 1,5 mg/dl ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) >= 50 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• TEIL II (nach Änderung vom Februar 2020): Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x institutionelle ULN, es sei denn, der Patient steht unter Antikoagulanzientherapie; (wenn der Proband eine Antikoagulanzientherapie erhält, müssen PT und aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen)
• TEIL II (nach Änderung vom Februar 2020): Talimogene Laherparepvec, Nivolumab und andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, können bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen; Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und müssen zustimmen, vor Studieneintritt, während der Studienteilnahme und für 7 Monate nach der letzten Dosis des Arzneimittel; WOCBP muss innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer müssen zustimmen, vor Studieneintritt, während der Studienteilnahme und für 7 Monate nach der letzten Dosis des Arzneimittels eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• TEIL II (nach Änderung im Februar 2020): Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Ausgeschlossene Tumorarten

  • Melanom
  • Knochensarkome
  • Weichteilsarkome, einschließlich Angiosarkom, primär kutanes Leiomyosarkom, Dermatofibrosarcoma protuberans
  • Leukämien
  • Myeloisches Sarkom, Leukämie cutis und Chlorom
  • Hodgkin-Lymphom
  • B-Zell-Lymphom
• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studientherapie eine systemische Therapie oder Strahlentherapie erhalten haben
• Unbehandelte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS); Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie behandelt wurden und nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes stabil sind
• Vorherige Behandlung mit Talimogen laherparepvec oder einer anderen auf Herpesviren basierenden Therapie; (Vortherapie mit Checkpoint-Inhibitoren und/oder anderer Immuntherapie ist erlaubt)
• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen, mit Ausnahme von Alopezie, peripherer sensorischer Neuropathie und stabiler endokriner Insuffizienz wie Schilddrüsen- und Nebenniereninsuffizienz)
• Zweite primäre Malignität, nur wenn sie die Sicherheit der Behandlung oder die Fähigkeit des Probanden, studienbezogene Verfahren abzuschließen, beeinträchtigen würde
• Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven Autoimmunerkrankung (z. B. Pneumonitis, Glomerulonephritis, Vaskulitis oder andere); oder Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert hat (d. h. Verwendung von Kortikosteroiden, immunsuppressiven Arzneimitteln oder biologischen Wirkstoffen zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen) innerhalb von 2 Monaten nach der Einschreibung; (Ersatztherapie [z. B. Thyroxin bei Hypothyreose, Insulin bei Diabetes oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz] gilt nicht als Form der systemischen Behandlung von Autoimmunerkrankungen)

• Hinweise auf eine klinisch signifikante Immunsuppression wie die folgenden:

  • Primärer Immunschwächezustand wie schwere kombinierte Immunschwächekrankheit
  • Erhalten einer systemischen immunsuppressiven Therapie, einschließlich Prednison > 10 mg pro Tag (oder Äquivalent), Tacrolimus, Everolimus, Sirolimus, Mycophenolatmofetil, Etanercept, Infliximab usw.
  • Empfänger von Organ-, Knochenmark- oder Stammzelltransplantationen; Empfänger von Autotransplantationen sind erlaubt
  • Hinweise: Orale Steroiddosen = < 10 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) gelten nicht als immunsuppressiv und sind zulässig; Inhalative und intraartikuläre Kortikosteroide sind erlaubt
• Aktive herpetische Hautläsionen oder frühere Komplikationen einer herpetischen Infektion (z. B. herpetische Keratitis oder Enzephalitis)
• Virusinfektionen, die eine intermittierende oder chronische systemische (intravenöse oder orale) Behandlung mit einem Antiherpetika (z. B. Aciclovir) erfordern, außer der intermittierenden topischen Anwendung

• Andere Virusinfektionen:

  • Bekannte akute oder chronische aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion
  • Bekanntermaßen eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
  • Vorherige Therapie mit viralem Tumorimpfstoff
  • Erhaltener Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
• Subjekt, das nicht bereit ist, die Exposition mit seinem Blut oder anderen Körperflüssigkeiten gegenüber Personen zu minimieren, die einem höheren Risiko für durch das humane Herpesvirus 1 (HSV-1) induzierte Komplikationen ausgesetzt sind, wie z. B. immunsupprimierte Personen, Personen mit bekannter HIV-Infektion, schwangere Frauen oder Kinder unter 1 Jahr, während der Behandlung mit Talimogen laherparepvec und bis 30 Tage nach der letzten Dosis von Talimogen laherparepvec
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Das weibliche Subjekt ist schwanger oder stillt oder plant, während der Studienbehandlung und bis 7 Monate nach der letzten Behandlungsdosis schwanger zu werden; weibliche Probandin im gebärfähigen Alter, die nicht bereit ist, während der Studienbehandlung und bis 7 Monate nach der letzten Behandlungsdosis akzeptable Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden; sexuell aktive Probanden und ihre Partner, die während der Behandlung und innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung mit Talimogen Laherparepvec nicht bereit sind, Latexkondome für Männer oder Frauen zu verwenden, um eine mögliche Virusübertragung während des sexuellen Kontakts zu vermeiden
• Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie auf Talimogen Laherparepvec oder einen seiner Bestandteile oder Nivolumab oder eine Vorgeschichte von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf einen monoklonalen Antikörper