Talimogene Laherparepvec y Nivolumab en el tratamiento de pacientes con linfomas refractarios o cánceres de piel no melanoma avanzados o refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico o citológico de cáncer de piel no melanoma (CPNM) o linfomas distintos de los linfomas de células B; dado que ambos términos son categorías en lugar de diagnósticos específicos, a continuación se proporciona orientación específica sobre los tipos de tumores elegibles

• PARTE I (antes de la modificación de febrero de 2020): Tipos de tumores incluidos

  • Linfomas de células T y células NK, incluidos, entre otros: linfomas cutáneos de células T (CTCL), micosis fungoide (MF), síndrome de Sezary (SS), linfoma periférico de células T (PTCL), ALK-positivo y ALK- linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) negativo y linfomas de células NK
  • Carcinoma de células de Merkel
  • Carcinoma de células escamosas de la piel, incluidos los queratoacantomas, el carcinoma escamoso de la vulva y los tumores de histología mixta, como el carcinoma basoescamoso y el carcinoma de células escamosas de origen primario desconocido compatible con la piel

  • Otros cánceres de piel no melanoma

    • Carcinoma de células basales
    • Tumores malignos de las glándulas sudoríparas, incluidos porocarcinoma, hidradenocarcinoma, espiradenocarcinoma, cilindrocarcinoma, carcinoma anexial microquístico y entidades relacionadas, carcinoma ductal ecrino escamoideo, carcinoma quístico adenoide cutáneo, adenocarcinoma papilar digital, carcinoma mucinoso cutáneo primario, carcinoma endocrino de glándulas sudoríparas productoras de mucina, carcinoma cutáneo primario carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma cutáneo de glándulas apocrinas y carcinoma sebáceo extraocular
    • Carcinoma anexial
    • Carcinoma tricolémico
    • Enfermedad de Paget extramamaria
    • Cualquier otro tumor raro de la piel con aprobación del investigador principal (PI)

• PARTE II (después de la enmienda de febrero de 2020):

  • La cohorte de carcinoma de células de Merkel (MCC)-2 incluirá pacientes con MCC
  • La cohorte de carcinoma de células escamosas (SCC)-2 incluirá pacientes con SCC
• PARTE I (antes de la enmienda de febrero de 2020): los pacientes con linfomas de células T y de células asesinas naturales (NK) deben ser refractarios, ser intolerantes, haber recaído después o haber rechazado todas las terapias estándar para prolongar la vida

• PARTE I (antes de la enmienda de febrero de 2020): los pacientes con cánceres de piel no melanoma (CPNM) deben tener tumores avanzados o refractarios

  • Avanzado/irresecable se define por al menos 1 de los siguientes criterios: tumores de 2 cm o más, tumores considerados irresecables, tumores que invaden tejidos profundos como músculos, cartílagos o huesos, tumores que muestran invasión perineural y/o tumores metastásicos a locorregional ganglios linfáticos y/o sitios distantes
  • Refractario se define como tumor persistente o recurrente a pesar de la terapia previa que consiste en al menos 1 de los siguientes: cirugía, radioterapia, terapia intralesional, terapia tópica o terapia sistémica
• PARTE I (antes de la modificación de febrero de 2020): los sujetos deben tener al menos 1 lesión cutánea, subcutánea o ganglionar que sea adecuada para la inyección intralesional, con o sin el uso de ultrasonido; las lesiones en las superficies mucosas (periocular, nasal, etc.) no son elegibles para la inyección porque el área no se puede contener adecuadamente con un vendaje oclusivo
• PARTE I (anterior a la modificación de febrero de 2020): los sujetos deben tener una enfermedad medible clínica o radiográficamente, definida como al menos una lesión de >= 10 mm de diámetro en al menos una dimensión, o un conjunto de lesiones que mide >= 10 mm de diámetro en al menos 1 dimensión
• PARTE I (antes de la modificación de febrero de 2020): los sujetos deben poder y estar dispuestos a someterse a biopsias en serie de lesiones inyectadas y, cuando corresponda y sea clínicamente factible, lesiones no inyectadas
• PARTE I (antes de la modificación de febrero de 2020): estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• PARTE I (antes de la enmienda de febrero de 2020): Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• PARTE I (anterior a la enmienda de febrero de 2020): Hemoglobina >= 9 g/dL sin transfusión en los 7 días anteriores
• PARTE I (antes de la modificación de febrero de 2020): Plaquetas >= 75 x 10^9/L
• PARTE I (antes de la modificación de febrero de 2020): Bilirrubina total en suero = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• PARTE I (antes de la modificación de febrero de 2020): aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN institucional
• PARTE I (anterior a la modificación de febrero de 2020): Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 50 ml/min
• PARTE I (anterior a la modificación de febrero de 2020): tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x ULN institucional, a menos que el sujeto esté en terapia anticoagulante; (si el sujeto está recibiendo terapia anticoagulante, el PT y el PTT activado [aPTT] deben estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes)
• PARTE I (anterior a la enmienda de febrero de 2020): Talimogene laherparepvec, nivolumab y otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada; mujeres en edad fértil (WOCBP) y deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia de relaciones heterosexuales) antes de ingresar al estudio, durante la participación en el estudio y durante 7 meses después de la última dosis del droga; WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes de ingresar al estudio, durante la participación en el estudio y durante 7 meses después de la última dosis del medicamento
• PARTE I (antes de la enmienda de febrero de 2020): capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• PARTE II (después de la enmienda de febrero de 2020): los sujetos en las cohortes de expansión MCC-2 y SCC-2 deben tener un diagnóstico de MCC o SCC, respectivamente
• PARTE II (después de la enmienda de febrero de 2020): los sujetos deben tener enfermedad refractaria, definida como evidencia de enfermedad progresiva a pesar de la terapia previa con un anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1 (avelumab, pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, etc.); la progresión debe haber ocurrido durante la terapia dirigida por PD-1 o PD-L1 o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de la terapia dirigida por PD-1 o PD-L1
• PARTE II (después de la enmienda de febrero de 2020): los sujetos deben tener al menos 1 lesión cutánea, subcutánea o ganglionar que sea adecuada para la inyección intralesional, con o sin el uso de ultrasonido; las lesiones en las superficies mucosas (periocular, nasal, etc.) no son elegibles para la inyección porque el área no se puede contener adecuadamente con un vendaje oclusivo
• PARTE II (después de la enmienda de febrero de 2020): los sujetos deben tener una enfermedad medible clínica o radiográficamente, definida como al menos una lesión que es >= 10 mm de diámetro en al menos 1 dimensión, o un conjunto de lesiones que mide >= 10 mm en diámetro en al menos 1 dimensión
• PARTE II (después de la enmienda de febrero de 2020): los sujetos deben poder y estar dispuestos a someterse a biopsias en serie de lesiones inyectadas y, cuando corresponda y sea clínicamente factible, lesiones no inyectadas
• PARTE II (después de la modificación de febrero de 2020): estado funcional ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• PARTE II (después de la enmienda de febrero de 2020): Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• PARTE II (después de la enmienda de febrero de 2020): Hemoglobina >= 9 g/dL sin transfusión en los 7 días anteriores
• PARTE II: P (después de la enmienda de febrero de 2020): Plaquetas >= 75 x 10^9/L
• PARTE II (después de la enmienda de febrero de 2020): Bilirrubina total en suero = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total < 3,0 mg/dl).
• PARTE II (después de la modificación de febrero de 2020): aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN institucional
• PARTE II (después de la modificación de febrero de 2020): Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 50 ml/min
• PARTE II (después de la modificación de febrero de 2020): tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x ULN institucional, a menos que el sujeto esté en terapia anticoagulante; (si el sujeto está recibiendo terapia anticoagulante, el PT y el aPTT deben estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes)
• PARTE II (después de la enmienda de febrero de 2020): Talimogene laherparepvec, nivolumab y otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada; mujeres en edad fértil (WOCBP) y deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia de relaciones heterosexuales) antes de ingresar al estudio, durante la participación en el estudio y durante 7 meses después de la última dosis del droga; WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes de ingresar al estudio, durante la participación en el estudio y durante 7 meses después de la última dosis del medicamento
• PARTE II (después de la enmienda de febrero de 2020): Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Tipos de tumores excluidos

  • Melanoma
  • Sarcomas óseos
  • Sarcomas de tejidos blandos, incluidos angiosarcoma, leiomiosarcoma cutáneo primario, dermatofibrosarcoma protuberans
  • leucemias
  • Sarcoma mieloide, leucemia cutánea y cloroma
  • linfoma de Hodgkin
  • linfoma de células B
• Pacientes que hayan recibido terapia sistémica o radioterapia en las 3 semanas anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio
• Compromiso del sistema nervioso central (SNC) no tratado; los pacientes con metástasis cerebrales conocidas son elegibles si han sido tratados y se encuentran estables a juicio del investigador tratante
• Tratamiento previo con talimogene laherparepvec u otra terapia basada en el virus del herpes; (se permite la terapia previa con inhibidores de puntos de control y/u otra inmunoterapia)
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerosa anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1 excepto alopecia, neuropatía sensorial periférica e insuficiencias endocrinas estables como insuficiencia tiroidea y suprarrenal)
• Segunda neoplasia maligna primaria, solo si afectaría la seguridad del tratamiento o la capacidad del sujeto para completar los procedimientos relacionados con el estudio
• Antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune activa (p. ej., neumonitis, glomerulonefritis, vasculitis u otra); o antecedentes de enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico (es decir, uso de corticosteroides, medicamentos inmunosupresores o agentes biológicos utilizados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes) dentro de los 2 meses posteriores a la inscripción; (La terapia de reemplazo [p. ej., tiroxina para el hipotiroidismo, insulina para la diabetes o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria] no se considera una forma de tratamiento sistémico para la enfermedad autoinmune)

• Evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa como la siguiente:

  • Estado de inmunodeficiencia primaria, como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave
  • Recibir terapia inmunosupresora sistémica que incluye prednisona > 10 mg por día (o equivalente), tacrolimus, everolimus, sirolimus, micofenolato mofetilo, etanercept, infliximab, etc.
  • Receptores de trasplantes de órganos sólidos, médula ósea o células madre; se permiten receptores de autotrasplante
  • Notas: Las dosis orales de esteroides = < 10 mg/día de prednisona (o equivalente) no se consideran inmunosupresoras y están permitidas; Se permiten los corticosteroides inhalados e intraarticulares.
• Lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas de infección herpética (p. ej., queratitis o encefalitis herpética)
• Infecciones virales que requieren tratamiento sistémico (intravenoso u oral) intermitente o crónico con un fármaco antiherpético (p. ej., aciclovir), que no sea el uso tópico intermitente

• Otras infecciones virales:

  • Se sabe que tiene hepatitis B activa aguda o crónica o infección por hepatitis C
  • Se sabe que tiene la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
  • Terapia previa con vacuna tumoral basada en virus
  • Recibió la vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
• Sujeto que no está dispuesto a minimizar la exposición con su sangre u otros fluidos corporales a personas que corren un mayor riesgo de sufrir complicaciones inducidas por el virus del herpes humano 1 (HSV-1), como personas inmunodeprimidas, personas que se sabe que tienen infección por VIH, mujeres embarazadas o niños menores de 1 año, durante el tratamiento con talimogene laherparepvec y hasta 30 días después de la última dosis de talimogene laherparepvec
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• La mujer está embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada durante el tratamiento del estudio y hasta 7 meses después de la última dosis del tratamiento; mujer en edad fértil que no esté dispuesta a utilizar métodos aceptables de anticoncepción eficaz durante el tratamiento del estudio y hasta 7 meses después de la última dosis del tratamiento; Sujetos sexualmente activos y sus parejas que no estén dispuestos a usar condones de látex masculinos o femeninos para evitar una posible transmisión viral durante el contacto sexual durante el tratamiento y dentro de los 30 días posteriores al tratamiento con talimogene laherparepvec.
• Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a talimogen laherparepvec o cualquiera de sus componentes o nivolumab, o antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal