Talimogen Laherparepwek i niwolumab w leczeniu pacjentów z opornymi na leczenie chłoniakami lub zaawansowanymi lub opornymi na leczenie nieczerniakowymi nowotworami skóry

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologiczne lub cytologiczne rozpoznanie nieczerniakowego raka skóry (NMSC) lub chłoniaków innych niż chłoniaki z komórek B; ponieważ oba te terminy są kategoriami, a nie konkretnymi diagnozami, poniżej podano szczegółowe wytyczne dotyczące kwalifikujących się typów nowotworów

• CZĘŚĆ I (przed poprawką z lutego 2020 r.): Uwzględniono typy nowotworów

  • Chłoniaki z komórek T i komórek NK, w tym między innymi: skórne chłoniaki z komórek T (CTCL), ziarniniak grzybiasty (MF), zespół Sezary'ego (SS), chłoniak z obwodowych komórek T (PTCL), ALK-dodatni i ALK- ujemny chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (ALCL) i chłoniaki z komórek NK
  • Rak z komórek Merkla
  • Rak kolczystokomórkowy skóry, w tym rogowiak kolczystokomórkowy, rak płaskonabłonkowy sromu i guzy o mieszanej histologii, takie jak rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy o nieznanym pierwotnym pochodzeniu zgodnym ze skórą

  • Inne nieczerniakowe nowotwory skóry

    • Rak podstawnokomórkowy
    • Złośliwe nowotwory gruczołów potowych, w tym rak gruczołowy, gruczolakorak gruczołowy, rak gruczołowy, rak walcowaty, rak mikrotorbielowaty przydatków i jednostki pokrewne, rak przewodowy płaskonabłonkowy ekrynowy, rak gruczołowo-torbielowaty skóry, gruczolakorak brodawkowaty palców, pierwotny rak śluzowy skóry, rak gruczołów potowych wytwarzający śluz wewnątrzwydzielniczy, rak gruczołów potowych rak sygnetowaty, rak gruczołów apokrynowych skóry i rak gruczołów łojowych zewnątrzgałkowych
    • Rak przydatków
    • Rak trichilemalny
    • Pozasutkowa choroba Pageta
    • Każdy inny rzadki nowotwór skóry za zgodą głównego badacza (PI)

• CZĘŚĆ II (po nowelizacji z lutego 2020 r.):

  • Kohorta raka z komórek Merkla (MCC)-2 obejmie pacjentów z MCC
  • Kohorta raka płaskonabłonkowego (SCC)-2 będzie obejmować pacjentów z SCC
• CZĘŚĆ I (przed poprawką z lutego 2020 r.): Pacjenci z chłoniakami z limfocytów T i NK muszą wykazywać oporność na leczenie, nietolerancję, nawrót lub odmowę wszystkich standardowych terapii przedłużających życie

• CZĘŚĆ I (przed poprawką z lutego 2020 r.): Pacjenci z rakiem skóry niebędącym czerniakiem (NMSC) muszą mieć zaawansowane lub oporne na leczenie guzy

  • Zaawansowany/nieoperacyjny jest definiowany przez co najmniej 1 z następujących kryteriów: guzy o wielkości 2 cm lub większej, guzy uznane za nieoperacyjne, guzy naciekające głębokie tkanki, takie jak mięśnie, chrząstki lub kości, guzy wykazujące naciekanie okołonerwowe i/lub guzy z przerzutami do miejscowo-regionalnych węzłów chłonnych i/lub miejsc odległych
  • Oporny na leczenie jest definiowany jako utrzymujący się lub nawracający nowotwór pomimo wcześniejszego leczenia obejmującego co najmniej 1 z następujących: zabieg chirurgiczny, radioterapię, terapię wewnątrzzmianową, terapię miejscową lub terapię ogólnoustrojową
• CZĘŚĆ I (przed poprawką z lutego 2020 r.): Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 zmianę skórną, podskórną lub węzłową, która nadaje się do wstrzyknięcia do zmiany chorobowej, z użyciem ultradźwięków lub bez; zmiany na powierzchniach błony śluzowej (okolice oczu, nosa itp.) nie kwalifikują się do wstrzyknięcia, ponieważ obszaru nie można odpowiednio zabezpieczyć opatrunkiem okluzyjnym
• CZĘŚĆ I (poprawka sprzed lutego 2020 r.): Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną radiologicznie lub klinicznie, zdefiniowaną jako co najmniej jedna zmiana o średnicy >= 10 mm w co najmniej 1 wymiarze lub zespół zmian o średnicy >= 10 mm w średnicę w co najmniej 1 wymiarze
• CZĘŚĆ I (przed poprawką z lutego 2020 r.): Uczestnicy muszą być zdolni i chętni do poddania się seryjnym biopsjom zmian (zmian) wstrzykniętych oraz, jeśli ma to zastosowanie i jest to klinicznie wykonalne, zmian nieostrzykiwanych
• CZĘŚĆ I (przed poprawką z lutego 2020 r.): Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• CZĘŚĆ I (przed poprawką z lutego 2020 r.): Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• CZĘŚĆ I (przed poprawką z lutego 2020 r.): Hemoglobina >= 9 g/dL bez transfuzji w ciągu ostatnich 7 dni
• CZĘŚĆ I (przed poprawką z lutego 2020): Płytki >= 75 x 10^9/L
• CZĘŚĆ I (poprawka sprzed lutego 2020 r.): Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy = < 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (pacjenci z zespołem Gilberta ze stężeniem bilirubiny całkowitej < 3,0 mg/dl)
• CZĘŚĆ I (przed poprawką z lutego 2020 r.): Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x ULN w placówce
• CZĘŚĆ I (przed poprawką z lutego 2020 r.): Kreatynina w surowicy =< 1,5 mg/dL LUB obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) >= 50 ml/min LUB 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu >= 50 ml/min
• CZĘŚĆ I (przed poprawką z lutego 2020 r.): Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x ULN w placówce, chyba że pacjent jest w trakcie leczenia przeciwzakrzepowego; (jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, PT i aktywowany PTT [aPTT] muszą mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów)
• CZĘŚĆ I (przed poprawką z lutego 2020 r.): Talimogen laherparepvec, niwolumab i inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mogą powodować uszkodzenie płodu, jeśli są podawane kobiecie w ciąży; kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP) i musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja od stosunków heteroseksualnych) przed przystąpieniem do badania, w trakcie udziału w badaniu i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki lek; WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed randomizacją; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, w trakcie udziału w badaniu i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku
• CZĘŚĆ I (przed poprawką z lutego 2020 r.): Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• CZĘŚĆ II (po poprawce z lutego 2020 r.): Pacjenci w kohortach rozszerzających MCC-2 i SCC-2 muszą mieć odpowiednio rozpoznanie MCC lub SCC
• CZĘŚĆ II (po poprawce z lutego 2020 r.): Pacjenci muszą mieć chorobę oporną na leczenie, zdefiniowaną jako dowód postępu choroby pomimo wcześniejszej terapii przeciwciałem blokującym PD-1 lub PD-L1 (awelumab, pembrolizumab, niwolumab, cemiplimab itp.); progresja musiała wystąpić podczas terapii ukierunkowanej na PD-1 lub PD-L1 lub w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki terapii ukierunkowanej na PD-1 lub PD-L1
• CZĘŚĆ II (po poprawce z lutego 2020 r.): Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 zmianę skórną, podskórną lub węzłową, która nadaje się do wstrzyknięcia do zmiany chorobowej, z użyciem ultradźwięków lub bez; zmiany na powierzchniach błony śluzowej (okolice oczu, nosa itp.) nie kwalifikują się do wstrzyknięcia, ponieważ obszaru nie można odpowiednio zabezpieczyć opatrunkiem okluzyjnym
• CZĘŚĆ II (po poprawce z lutego 2020 r.): U pacjentów musi występować choroba mierzalna radiologicznie lub klinicznie, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana o średnicy >= 10 mm w co najmniej 1 wymiarze lub zespół zmian o średnicy >= 10 mm w średnicę w co najmniej 1 wymiarze
• CZĘŚĆ II (po poprawce z lutego 2020 r.): Uczestnicy muszą być zdolni i chętni do poddania się seryjnym biopsjom zmian (zmian) wstrzykniętych oraz, jeśli ma to zastosowanie i jest to klinicznie wykonalne, zmian nieostrzykiwanych
• CZĘŚĆ II (po poprawce z lutego 2020 r.): stan sprawności ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• CZĘŚĆ II (po poprawce z lutego 2020 r.): Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• CZĘŚĆ II (po nowelizacji z lutego 2020 r.): Hemoglobina >= 9 g/dL bez transfuzji w ciągu ostatnich 7 dni
• CZĘŚĆ II: P (po nowelizacji z lutego 2020 r.): Płytki >= 75 x 10^9/L
• CZĘŚĆ II (po poprawce z lutego 2020 r.): Bilirubina całkowita w surowicy = < 1,5 x górna granica normy (GGN) danej placówki (pacjenci z zespołem Gilberta ze stężeniem bilirubiny całkowitej < 3,0 mg/dl).
• CZĘŚĆ II (po poprawce z lutego 2020 r.): Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x ULN w placówce
• CZĘŚĆ II (po nowelizacji z lutego 2020 r.): Kreatynina w surowicy =< 1,5 mg/dL LUB obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) >= 50 ml/min LUB klirens kreatyniny w dobowej zbiórce moczu >= 50 ml/min
• CZĘŚĆ II (po poprawce z lutego 2020 r.): Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x ULN w placówce, chyba że pacjent jest w trakcie leczenia przeciwzakrzepowego; (jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, PT i aPTT muszą mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów)
• CZĘŚĆ II (po nowelizacji z lutego 2020 r.): Talimogen laherparepvec, niwolumab i inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mogą powodować uszkodzenie płodu, jeśli zostaną podane kobiecie w ciąży; kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP) i musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja od stosunków heteroseksualnych) przed przystąpieniem do badania, w trakcie udziału w badaniu i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki lek; WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed randomizacją; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, w trakcie udziału w badaniu i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku
• CZĘŚĆ II (po nowelizacji z lutego 2020 r.): Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Wykluczone rodzaje nowotworów

  • Czerniak
  • Mięsaki kości
  • Mięsaki tkanek miękkich, w tym naczyniakomięsak, pierwotny skórny mięśniakomięsak gładkokomórkowy, guzkowaty włókniakomięsak skóry
  • białaczki
  • Mięsak szpikowy, białaczka skórna i chloroma
  • Chłoniak Hodgkina
  • chłoniak z komórek B
• Pacjenci, którzy przeszli terapię ogólnoustrojową lub radioterapię w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badanej terapii
• Nieleczone zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN); pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli byli leczeni i są stabilni w opinii prowadzącego badanie
• wcześniejsze leczenie talimogenem laherparepwek lub inną terapią opartą na wirusie opryszczki; (dozwolona jest wcześniejsza terapia inhibitorami punktów kontrolnych i/lub inna immunoterapia)
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością > 1. stopnia, z wyjątkiem łysienia, obwodowej neuropatii czuciowej i stabilnych zaburzeń endokrynologicznych, takich jak niewydolność tarczycy i nadnerczy)
• Drugi pierwotny nowotwór złośliwy, tylko jeśli wpłynąłby na bezpieczeństwo leczenia lub zdolność pacjenta do ukończenia procedur związanych z badaniem
• Historia lub dowód czynnej choroby autoimmunologicznej (np. zapalenie płuc, zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie naczyń lub inne); lub historia aktywnej choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego (tj. stosowania kortykosteroidów, leków immunosupresyjnych lub środków biologicznych stosowanych w leczeniu chorób autoimmunologicznych) w ciągu 2 miesięcy od włączenia; (terapia zastępcza [np. tyroksyna na niedoczynność tarczycy, insulina na cukrzycę lub fizjologiczna kortykosteroidowa terapia zastępcza na niedoczynność nadnerczy lub przysadki mózgowej] nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego chorób autoimmunologicznych)

• Dowody klinicznie znaczącej immunosupresji, takie jak:

  • Pierwotny stan niedoboru odporności, taki jak ciężka złożona choroba niedoboru odporności
  • Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej obejmującej prednizon > 10 mg na dobę (lub równoważną dawkę), takrolimus, ewerolimus, syrolimus, mykofenolan mofetylu, etanercept, infliksymab itp.
  • Biorcy przeszczepów narządów miąższowych, szpiku kostnego lub komórek macierzystych; biorcy autotransplantacji są dopuszczeni
  • Uwagi: Doustne dawki sterydów =< 10 mg/dobę prednizonu (lub odpowiednika) nie są uważane za immunosupresyjne i są dozwolone; dozwolone są kortykosteroidy wziewne i dostawowe
• Aktywne opryszczkowe zmiany skórne lub wcześniejsze powikłania zakażenia opryszczkowego (np. opryszczkowe zapalenie rogówki lub zapalenie mózgu)
• Infekcje wirusowe wymagające przerywanego lub przewlekłego leczenia ogólnoustrojowego (dożylnego lub doustnego) lekiem przeciwopryszczkowym (np. acyklowirem), innym niż okresowe stosowanie miejscowe

• Inne infekcje wirusowe:

  • Wiadomo, że ma ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C
  • Wiadomo, że ma zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
  • Wcześniejsza terapia wirusową szczepionką przeciwnowotworową
  • Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Pacjent, który nie chce zminimalizować narażenia swoją krwią lub innymi płynami ustrojowymi na osoby, które są bardziej narażone na powikłania wywołane ludzkim herpeswirusem 1 (HSV-1), takie jak osoby z obniżoną odpornością, osoby, o których wiadomo, że są zakażone wirusem HIV, kobiety w ciąży lub dzieci w wieku poniżej 1 roku w trakcie leczenia talimogenem laherparepwek i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki talimogenu laherparepwek
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajść w ciążę podczas leczenia badanego leku i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku; pacjentka w wieku rozrodczym, która nie chce stosować akceptowalnych metod skutecznej antykoncepcji podczas leczenia w ramach badania i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczenia; osoby aktywne seksualnie i ich partnerzy, którzy nie chcą używać męskich lub żeńskich prezerwatyw lateksowych w celu uniknięcia potencjalnego przeniesienia wirusa podczas kontaktów seksualnych podczas leczenia i w ciągu 30 dni po leczeniu talimogenem laherparepvec
• mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na talimogen laherparepwek lub którykolwiek z jego składników lub niwolumab lub ciężką reakcję nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne w wywiadzie