Talimogene Laherparepvec és Nivolumab refrakter limfómás vagy előrehaladott vagy refrakter nem melanómás bőrrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegek szövettani vagy citológiai diagnózisa nem melanoma bőrrák (NMSC) vagy a B-sejtes limfómáktól eltérő limfómák; Mivel mindkét kifejezés kategória, nem pedig specifikus diagnózis, az alábbiakban konkrét útmutatást adunk az alkalmas daganattípusokról

• I. RÉSZ (2020. februári módosítás előtt): A benne foglalt daganattípusok

  • T-sejtes és NK-sejtes limfómák, beleértve, de nem kizárólagosan: bőr T-sejtes limfómák (CTCL), mycosis fungoides (MF), Sezary-szindróma (SS), perifériás T-sejtes limfóma (PTCL), ALK-pozitív és ALK- negatív anaplasztikus nagysejtes limfóma (ALCL) és NK-sejtes limfómák
  • Merkel sejtes karcinóma
  • A bőr laphámsejtes karcinómája, beleértve a keratoakantómákat, a vulvaris laphámrákot és a vegyes szövettani daganatokat, például a basosquamous carcinomát és a bőr eredetű, elsődlegesen ismeretlen eredetű laphámsejtes karcinómát

  • Egyéb nem melanómás bőrrákok

    • Bazális sejtes karcinóma
    • Rosszindulatú verejtékmirigy daganatok, beleértve a porocarcinomát, hidradenocarcinomát, spiradenocarcinomát, cylindrocarcinomát, mikrocisztás adnexális karcinómát és rokon entitásokat, laphám eccrine ductalis karcinómát, bőr adenoid primer karcinómát, cutan-papillarys cuta-adenoducine carcinomát, cutan-g pecsétes gyűrűsejtes karcinóma, bőr apokrin mirigy karcinóma és extraocularis faggyúkarcinóma
    • Adnexális karcinóma
    • Trichilemmal karcinóma
    • Extramammáris Paget-kór
    • Bármilyen más ritka bőrdaganat a fővizsgáló (PI) jóváhagyásával

• II. RÉSZ (2020. februári módosítás után):

  • A Merkel-sejtes karcinóma (MCC)-2 kohorszba MCC-ben szenvedő betegek is tartoznak
  • A laphámsejtes karcinóma (SCC)-2 kohorszba SCC-ben szenvedő betegek tartoznak
• I. RÉSZ (a 2020. februári módosítás előtt): A T-sejtes és természetes gyilkossejtes (NK) limfómában szenvedő betegeknek refrakternek kell lenniük, nem kell intoleránsnak lenniük, vagy kiújultak, vagy visszautasítottak minden szokásos életmeghosszabbító terápiát.

• I. RÉSZ (a 2020. februári módosítás előtt): A nem melanómás bőrrákban (NMSC) szenvedő betegeknek előrehaladott vagy refrakter daganatokkal kell rendelkezniük

  • Előrehaladott/nem reszekálható a következő kritériumok közül legalább egy: 2 cm-es vagy annál nagyobb daganatok, nem reszekálhatónak tekintett daganatok, mély szövetekbe, például izomzatba, porcba vagy csontba behatoló daganatok, perineurális inváziót mutató daganatok és/vagy loko-regionálisan áttétes daganatok nyirokcsomók és/vagy távoli helyek
  • Refrakternek minősül a perzisztáló vagy visszatérő daganat annak ellenére, hogy a korábbi terápia a következők közül legalább egyet tartalmaz: műtét, sugárterápia, intraléziós terápia, helyi terápia vagy szisztémás terápia.
• I. RÉSZ (a 2020. februári módosítás előtt): Az alanyoknak legalább 1 bőr-, szubkután vagy csomóponti elváltozással kell rendelkezniük, amely alkalmas intraléziós injekció beadására, ultrahanggal vagy anélkül; a nyálkahártya felületének elváltozásai (periokuláris, orr stb.) nem alkalmasak injekció beadására, mivel a területet nem lehet megfelelően elzárni okkluzív kötéssel
• I. RÉSZ (a 2020. februári módosítás előtt): Az alanyoknak radiográfiailag vagy klinikailag mérhető betegségben kell szenvedniük, amely legalább egy, legalább 1 dimenzióban 10 mm-nél nagyobb átmérőjű elváltozásként vagy 10 mm-nél nagyobb lézióhalmazként definiálható. átmérője legalább 1 dimenzióban
• I. RÉSZ (a 2020. februári módosítás előtt): Az alanyoknak képesnek kell lenniük és hajlandónak kell lenniük az injektált lézió(k) és – ahol alkalmazható és klinikailag kivitelezhető – a nem injekciós léziók sorozatos biopsziájának elvégzésére.
• I. RÉSZ (2020. februári módosítás előtt): Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• I. RÉSZ (2020. februári módosítás előtt): Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,2 x 10^9/l
• I. RÉSZ (2020. februári módosítás előtt): Hemoglobin >= 9 g/dl transzfúzió nélkül az előző 7 napban
• I. RÉSZ (2020. februári módosítás előtt): vérlemezkék >= 75 x 10^9/l
• I. RÉSZ (2020. februári módosítás előtt): Szérum összbilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (Gilbert-szindrómás betegek, akiknél az összbilirubin < 3,0 mg/dl)
• I. RÉSZ (2020. februári módosítás előtt): Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) =< 2,5 x intézményi ULN
• I. RÉSZ (2020. februári módosítás előtt): Szérum kreatinin =< 1,5 mg/dL VAGY számított kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault képlet) >= 50 ml/perc VAGY 24 órás vizelet kreatinin-clearance >= 50 ml/perc
• I. RÉSZ (a 2020. februári módosítás előtt): Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) = < 1,5 x intézményi ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap; (ha az alany véralvadásgátló terápiát kap, a PT-nek és az aktivált PTT-nek [aPTT]-nek az antikoagulánsok tervezett használatának terápiás tartományán belül kell lennie)
• I. RÉSZ (a 2020. februári módosítás előtt): A talimogén laherparepvec, nivolumab és más, ebben a vizsgálatban használt terápiás szerek magzati károsodást okozhatnak, ha terhes nőnek adják be őket; fogamzóképes korú nők (WOCBP), és bele kell egyeznie a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, a heteroszexuális közösüléstől való tartózkodás) használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel alatt, valamint az utolsó adag beadása után 7 hónapig. drog; A WOCBP-nek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie a randomizálást megelőző 14 napon belül; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; a férfiaknak bele kell egyezniük, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel alatt és a gyógyszer utolsó adagját követő 7 hónapig
• I. RÉSZ (a 2020. februári módosítás előtt): Képesség megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot
• II. RÉSZ (2020. februári módosítás után): Az MCC-2 és SCC-2 bővítési kohorszokban lévő alanyoknak MCC vagy SCC diagnózissal kell rendelkezniük.
• II. RÉSZ (2020. februári módosítás után): Az alanyoknak refrakter betegségben kell szenvedniük, amely a PD-1-et vagy PD-L1-blokkoló antitesttel (avelumab, pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab stb.) végzett korábbi kezelés ellenére progresszív betegség bizonyítéka; a progressziónak a PD-1 vagy PD-L1 irányított terápia során vagy a PD-1 vagy PD-L1 irányított terápia utolsó adagját követő 6 hónapon belül kell bekövetkeznie
• II. RÉSZ (2020. februári módosítás után): Az alanyoknak legalább 1 bőr-, szubkután vagy csomóponti elváltozással kell rendelkezniük, amely alkalmas intraléziós injekció beadására, ultrahanggal vagy anélkül; a nyálkahártya felületének elváltozásai (periokuláris, orr stb.) nem alkalmasak injekció beadására, mivel a területet nem lehet megfelelően elzárni okkluzív kötéssel
• II. RÉSZ (2020. februári módosítás után): Az alanyoknak radiográfiailag vagy klinikailag mérhető betegségben kell szenvedniük, amely legalább egy, legalább 1 dimenzióban 10 mm-nél nagyobb átmérőjű lézióként vagy 10 mm-nél nagyobb lézióhalmazként definiálható. átmérője legalább 1 dimenzióban
• II. RÉSZ (a 2020. februári módosítás után): Az alanyoknak képesnek kell lenniük és hajlandónak kell lenniük arra, hogy sorozatbiopsziát vegyenek az injektált lézió(k)ról, és ahol alkalmazható és klinikailag kivitelezhető, a nem injekciós léziókról
• II. RÉSZ (2020. februári módosítás után): ECOG teljesítményállapot =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• II. RÉSZ (2020. februári módosítás után): Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,2 x 10^9/l
• II. RÉSZ (2020. februári módosítás után): Hemoglobin >= 9 g/dl transzfúzió nélkül az előző 7 napban
• II. RÉSZ: P (2020. februári módosítás után): vérlemezkék >= 75 x 10^9/L
• II. RÉSZ (2020. februári módosítás után): Szérum összbilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (Gilbert-szindrómás betegek, akiknél az összbilirubin < 3,0 mg/dl.)
• II. RÉSZ (2020. februári módosítás után): Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) =< 2,5 x intézményi ULN
• II. RÉSZ (2020. februári módosítás után): Szérum kreatinin =< 1,5 mg/dl VAGY számított kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault képlet) >= 50 ml/perc VAGY 24 órás vizelet kreatinin-clearance >= 50 ml/perc
• II. RÉSZ (a 2020. februári módosítás után): Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális thromboplasztin idő (PTT) = < 1,5 x intézményi ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap; (ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, a PT-nek és az aPTT-nek az antikoagulánsok tervezett használatának terápiás tartományán belül kell lennie)
• II. RÉSZ (a 2020. februári módosítás után): A talimogén laherparepvec, nivolumab és más, ebben a vizsgálatban használt terápiás szerek magzati károsodást okozhatnak, ha terhes nőnek adják be őket; fogamzóképes korú nők (WOCBP), és bele kell egyeznie a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, a heteroszexuális közösüléstől való tartózkodás) használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel alatt, valamint az utolsó adag beadása után 7 hónapig. drog; A WOCBP-nek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie a randomizálást megelőző 14 napon belül; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; a férfiaknak bele kell egyezniük, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel alatt és a gyógyszer utolsó adagját követő 7 hónapig
• II. RÉSZ (2020. februári módosítás után): Képesség megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Kizárt daganattípusok

  • Melanóma
  • Csont szarkómák
  • Lágyszöveti szarkómák, beleértve az angiosarcomát, az elsődleges bőr leiomyosarcomát, a protuberans dermatofibrosarcomát
  • Leukémiák
  • Mieloid szarkóma, leukémia cutis és chloroma
  • Hodgkin limfóma
  • B-sejtes limfóma
• Azok a betegek, akik a vizsgálati terápia első adagját megelőző 3 héten belül szisztémás terápiában vagy radioterápiában részesültek
• Kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) érintettség; Az ismert agyi áttétekkel rendelkező betegek akkor jogosultak erre, ha kezelték őket, és a kezelő vizsgáló szerint stabilak
• Korábbi kezelés talimogén laherparepvec vagy más herpeszvírus alapú terápiával; (előzetes ellenőrzési pont inhibitorokkal és/vagy egyéb immunterápiával végzett kezelés megengedett)
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatú reziduális toxicitásuk van, kivéve az alopeciát, a perifériás szenzoros neuropátiát és az olyan stabil endokrin elégtelenségeket, mint a pajzsmirigy- és mellékvese-elégtelenség)
• Második elsődleges rosszindulatú daganat, csak akkor, ha az befolyásolná a kezelés biztonságát vagy az alany képességét a vizsgálattal kapcsolatos eljárások elvégzésére
• Aktív autoimmun betegség anamnézisében vagy bizonyítékaiban (pl. tüdőgyulladás, glomerulonephritis, vasculitis vagy egyéb); vagy az anamnézisben szereplő aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt (azaz kortikoszteroidok, immunszuppresszív gyógyszerek vagy autoimmun betegségek kezelésére használt biológiai szerek alkalmazása) a beiratkozást követő 2 hónapon belül; (a helyettesítő terápia [pl. tiroxin hypothyreosisra, inzulin cukorbetegségre vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén] nem tekinthető az autoimmun betegségek szisztémás kezelésének)

• Klinikailag jelentős immunszuppresszió bizonyítékai, például:

  • Elsődleges immunhiányos állapot, például súlyos kombinált immunhiányos betegség
  • Szisztémás immunszuppresszív kezelésben részesülő terápia, beleértve a napi 10 mg feletti prednizont (vagy azzal egyenértékű), takrolimuszt, everolimuszt, szirolimuszt, mikofenolát-mofetilt, etanerceptet, infliximabot stb.
  • Szilárd szerv-, csontvelő- vagy őssejt-transzplantációban részesülők; az automatikus transzplantációban részesülők megengedettek
  • Megjegyzések: Az orális szteroid dózisok =< 10 mg/nap prednizon (vagy azzal egyenértékű) nem tekinthetők immunszuppresszívnek, és megengedettek; inhalációs és intraartikuláris kortikoszteroidok megengedettek
• Aktív herpeszes bőrelváltozások vagy a herpetikus fertőzés korábbi szövődményei (pl. herpetikus keratitis vagy encephalitis)
• Vírusfertőzések, amelyek időszakos vagy krónikus szisztémás (intravénás vagy orális) kezelést igényelnek antiherpetikus gyógyszerrel (pl. acyclovir), kivéve az időszakos helyi alkalmazást

• Egyéb vírusfertőzések:

  • Ismert, hogy akut vagy krónikus aktív hepatitis B vagy hepatitis C fertőzésben szenved
  • Ismert, hogy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzésben szenved
  • Előzetes terápia vírusalapú daganat elleni vakcinával
  • Élő vakcinát kapott a beiratkozás előtt 28 napon belül
• Az alany, aki nem hajlandó minimálisra csökkenteni a vérével vagy más testnedveivel való érintkezést olyan személyek esetében, akiknél nagyobb a kockázata a humán herpeszvírus 1 (HSV-1) által kiváltott szövődményeknek, például immunszupprimált egyének, HIV-fertőzött személyek, terhes nők vagy 1 évesnél fiatalabb gyermekek a talimogén laherparepvec kezelés alatt és az utolsó talimogén laherparepvec adag beadása után 30 napig
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladása volt
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• női alany terhes vagy szoptat, vagy terhességet tervez a vizsgálati kezelés alatt és a kezelés utolsó adagját követő 7 hónapon belül; fogamzóképes korú női alany, aki nem hajlandó elfogadható hatékony fogamzásgátlási módszer(eke)t alkalmazni a vizsgálati kezelés alatt és a kezelés utolsó adagját követő 7 hónapon belül; szexuálisan aktív alanyok és partnereik, akik nem hajlandóak férfi vagy női latex óvszert használni, hogy elkerüljék a lehetséges vírusátvitelt a szexuális érintkezés során a kezelés alatt és a talimogén laherparepvec kezelést követő 30 napon belül
• Ha ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy sajátossága van a talimogén laherparepveccel vagy bármely összetevőjével vagy a nivolumabbal szemben, vagy súlyos túlérzékenységi reakciója van bármilyen monoklonális antitesttel szemben.