Talimogene Laherparepvec e Nivolumab no tratamento de pacientes com linfomas refratários ou cânceres de pele não melanoma avançados ou refratários

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter diagnóstico histológico ou citológico de câncer de pele não melanoma (CPNM) ou linfomas que não sejam linfomas de células B; como ambos os termos são categorias em vez de diagnósticos específicos, orientações específicas sobre os tipos de tumores elegíveis são fornecidas abaixo

• PARTE I (antes da emenda de fevereiro de 2020): Tipos de tumores incluídos

  • Linfomas de células T e células NK, incluindo, entre outros: linfomas cutâneos de células T (CTCL), micose fungóide (MF), síndrome de Sezary (SS), linfoma periférico de células T (PTCL), ALK-positivo e ALK- linfoma anaplásico negativo de grandes células (ALCL) e linfomas de células NK
  • Carcinoma de células de Merkel
  • Carcinoma de células escamosas da pele, incluindo ceratoacantomas, carcinoma escamoso vulvar e tumores de histologia mista, como carcinoma basoescamoso e carcinoma de células escamosas de origem desconhecida consistente com a pele

  • Outros cânceres de pele não melanoma

    • Carcinoma basocelular
    • Tumores malignos das glândulas sudoríparas, incluindo porocarcinoma, hidradenocarcinoma, espiradenocarcinoma, cilindrocarcinoma, carcinoma anexial microcístico e entidades relacionadas, carcinoma ductal écrino escamóide, carcinoma adenóide cístico cutâneo, adenocarcinoma papilar digital, carcinoma mucinoso cutâneo primário, carcinoma de glândula sudorípara produtor de mucina endócrina, cutâneo primário carcinoma de células em anel de sinete, carcinoma cutâneo de glândula apócrina e carcinoma sebáceo extraocular
    • carcinoma anexial
    • Carcinoma triquilemal
    • Doença de Paget Extramamária
    • Qualquer outro tumor raro da pele com aprovação do investigador principal (PI)

• PARTE II (após a alteração de fevereiro de 2020):

  • A coorte de carcinoma de células de Merkel (MCC)-2 incluirá pacientes com MCC
  • A coorte de carcinoma de células escamosas (SCC)-2 incluirá pacientes com SCC
• PARTE I (antes da emenda de fevereiro de 2020): Pacientes com linfomas de células T e natural killer (NK) devem ser refratários, intolerantes, recidivantes ou recusados ​​todas as terapias padrão de prolongamento da vida

• PARTE I (antes da emenda de fevereiro de 2020): Pacientes com câncer de pele não melanoma (NMSC) devem ter tumores avançados ou refratários

  • Avançado/irressecável é definido por pelo menos 1 dos seguintes critérios: tumores de 2 cm ou mais, tumores considerados irressecáveis, tumores que invadem tecidos profundos, como músculo, cartilagem ou osso, tumores com invasão perineural e/ou tumores metastáticos para loco-regionais linfonodos e/ou locais distantes
  • Refratário é definido por tumor persistente ou recorrente apesar da terapia anterior consistindo de pelo menos 1 dos seguintes: cirurgia, radioterapia, terapia intralesional, terapia tópica ou terapia sistêmica
• PARTE I (antes da emenda de fevereiro de 2020): Os indivíduos devem ter pelo menos 1 lesão cutânea, subcutânea ou nodal que seja adequada para injeção intralesional, com ou sem o uso de ultrassom; lesões em superfícies mucosas (periocular, nasal, etc.) não são elegíveis para injeção porque a área não pode ser adequadamente contida com um curativo oclusivo
• PARTE I (antes da emenda de fevereiro de 2020): Os indivíduos devem ter doença mensurável radiograficamente ou clinicamente, definida como pelo menos uma lesão com >= 10 mm de diâmetro em pelo menos 1 dimensão, ou um agregado de lesões que mede >= 10 mm em diâmetro em pelo menos 1 dimensão
• PARTE I (antes da emenda de fevereiro de 2020): Os indivíduos devem ser capazes e dispostos a se submeter a biópsias seriadas de lesão(ões) injetada(s) e, quando aplicável e clinicamente viável, lesões não injetadas
• PARTE I (antes da emenda de fevereiro de 2020): status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• PARTE I (antes da emenda de fevereiro de 2020): Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• PARTE I (antes da emenda de fevereiro de 2020): Hemoglobina >= 9 g/dL sem transfusão nos últimos 7 dias
• PARTE I (antes da emenda de fevereiro de 2020): Plaquetas >= 75 x 10^9/L
• PARTE I (antes da emenda de fevereiro de 2020): bilirrubina total sérica = < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• PARTE I (antes da emenda de fevereiro de 2020): Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN institucional
• PARTE I (antes da emenda de fevereiro de 2020): Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 50 mL/min
• PARTE I (antes da emenda de fevereiro de 2020): Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN institucional, a menos que o sujeito esteja em terapia anticoagulante; (se o sujeito estiver recebendo terapia anticoagulante, PT e PTT ativado [aPTT] devem estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes)
• PARTE I (antes da alteração de fevereiro de 2020): Talimogene laherparepvec, nivolumab e outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo podem causar danos fetais quando administrados a mulheres grávidas; mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência de relações sexuais heterossexuais) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 7 meses após a última dose do medicamento; WOCBP deve ter um teste de gravidez soro negativo dentro de 14 dias antes da randomização; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 7 meses após a última dose do medicamento
• PARTE I (antes da emenda de fevereiro de 2020): Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• PARTE II (após a emenda de fevereiro de 2020): Os indivíduos nas coortes de expansão MCC-2 e SCC-2 devem ter um diagnóstico de MCC ou SCC, respectivamente
• PARTE II (após a emenda de fevereiro de 2020): Os indivíduos devem ter doença refratária, definida como evidência de doença progressiva apesar da terapia anterior com um anticorpo bloqueador de PD-1 ou PD-L1 (avelumabe, pembrolizumabe, nivolumabe, cemiplimabe, etc.); a progressão deve ter ocorrido durante a terapia direcionada a PD-1 ou PD-L1 ou dentro de 6 meses após a última dose de terapia direcionada a PD-1 ou PD-L1
• PARTE II (após a emenda de fevereiro de 2020): Os indivíduos devem ter pelo menos 1 lesão cutânea, subcutânea ou nodal que seja adequada para injeção intralesional, com ou sem o uso de ultrassom; lesões em superfícies mucosas (periocular, nasal, etc.) não são elegíveis para injeção porque a área não pode ser adequadamente contida com um curativo oclusivo
• PARTE II (após a emenda de fevereiro de 2020): Os indivíduos devem ter doença mensurável radiograficamente ou clinicamente, definida como pelo menos uma lesão com >= 10 mm de diâmetro em pelo menos 1 dimensão, ou um agregado de lesões que mede >= 10 mm em diâmetro em pelo menos 1 dimensão
• PARTE II (após a emenda de fevereiro de 2020): Os indivíduos devem ser capazes e dispostos a se submeter a biópsias seriadas de lesão(ões) injetada(s) e, quando aplicável e clinicamente viável, lesões não injetadas
• PARTE II (após a alteração de fevereiro de 2020): status de desempenho ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• PARTE II (após a emenda de fevereiro de 2020): Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• PARTE II (após a emenda de fevereiro de 2020): Hemoglobina >= 9 g/dL sem transfusão nos 7 dias anteriores
• PARTE II: P (após a emenda de fevereiro de 2020): Plaquetas >= 75 x 10^9/L
• PARTE II (após a emenda de fevereiro de 2020): bilirrubina total sérica = < 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) (pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total < 3,0 mg/dL.)
• PARTE II (após a emenda de fevereiro de 2020): Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN institucional
• PARTE II (após a emenda de fevereiro de 2020): Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 50 mL/min
• PARTE II (após a emenda de fevereiro de 2020): Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN institucional, a menos que o sujeito esteja em terapia anticoagulante; (se o sujeito estiver recebendo terapia anticoagulante, PT e aPTT devem estar dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes)
• PARTE II (após a emenda de fevereiro de 2020): Talimogene laherparepvec, nivolumab e outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo podem causar danos fetais quando administrados a mulheres grávidas; mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência de relações sexuais heterossexuais) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 7 meses após a última dose do medicamento; WOCBP deve ter um teste de gravidez soro negativo dentro de 14 dias antes da randomização; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 7 meses após a última dose do medicamento
• PARTE II (após a emenda de fevereiro de 2020): Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Tipos de tumores excluídos

  • Melanoma
  • Sarcomas ósseos
  • Sarcomas de tecidos moles, incluindo angiossarcoma, leiomiossarcoma cutâneo primário, dermatofibrossarcoma protuberans
  • Leucemias
  • Sarcoma mielóide, leucemia cutânea e cloroma
  • Linfoma de Hodgkin
  • linfoma de células B
• Pacientes que receberam terapia sistêmica ou radioterapia dentro de 3 semanas antes da primeira dose da terapia em estudo
• Envolvimento não tratado do sistema nervoso central (SNC); pacientes com metástases cerebrais conhecidas são elegíveis se tiverem sido tratados e estiverem estáveis ​​na visão do investigador do tratamento
• Tratamento prévio com talimogene laherparepvec ou outra terapêutica baseada no vírus do herpes; (terapia prévia com inibidores de checkpoint e/ou outra imunoterapia é permitida)
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidade residual > grau 1, exceto alopecia, neuropatia sensorial periférica e insuficiências endócrinas estáveis, como insuficiência tireoidiana e adrenal)
• Segunda malignidade primária, apenas se afetar a segurança do tratamento ou a capacidade do sujeito de concluir os procedimentos relacionados ao estudo
• História ou evidência de doença autoimune ativa (por exemplo, pneumonite, glomerulonefrite, vasculite ou outra); ou história de doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico (ou seja, uso de corticosteroides, drogas imunossupressoras ou agentes biológicos usados ​​para tratamento de doenças autoimunes) dentro de 2 meses após a inscrição; (terapia de reposição [por exemplo, tiroxina para hipotireoidismo, insulina para diabetes ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária] não é considerada uma forma de tratamento sistêmico para doença autoimune)

• Evidência de imunossupressão clinicamente significativa, como as seguintes:

  • Estado de imunodeficiência primária, como doença de imunodeficiência combinada grave
  • Receber terapia imunossupressora sistêmica incluindo prednisona > 10 mg por dia (ou equivalente), tacrolimus, everolimus, sirolimus, micofenolato de mofetil, etanercepte, infliximabe, etc.
  • Receptores de órgãos sólidos, medula óssea ou transplantes de células-tronco; receptores de autotransplante são permitidos
  • Observações: Doses de esteroides orais =< 10 mg/dia de prednisona (ou equivalente) não são consideradas imunossupressoras e são permitidas; corticosteróides inalatórios e intra-articulares são permitidos
• Lesões cutâneas herpéticas ativas ou complicações prévias de infecção herpética (por exemplo, ceratite herpética ou encefalite)
• Infecções virais que requerem tratamento sistêmico intermitente ou crônico (intravenoso ou oral) com um medicamento anti-herpético (por exemplo, aciclovir), além do uso tópico intermitente

• Outras infecções virais:

  • Conhecido por ter infecção ativa aguda ou crônica por hepatite B ou hepatite C
  • Conhecido por ter infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
  • Terapia prévia com vacina antitumoral de base viral
  • Recebeu vacina viva dentro de 28 dias antes da inscrição
• Indivíduo que não deseja minimizar a exposição com seu sangue ou outros fluidos corporais a indivíduos com maior risco de complicações induzidas pelo herpesvírus humano 1 (HSV-1), como indivíduos imunossuprimidos, indivíduos com infecção por HIV, mulheres grávidas ou crianças com idade inferior a 1 ano, durante o tratamento com talimogene laherparepvec e até 30 dias após a última dose de talimogene laherparepvec
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Indivíduo do sexo feminino está grávida ou amamentando, ou planeja engravidar durante o tratamento do estudo e até 7 meses após a última dose do tratamento; paciente do sexo feminino com potencial para engravidar que não deseja usar método(s) aceitável(is) de contracepção eficaz durante o tratamento do estudo e até 7 meses após a última dose do tratamento; indivíduos sexualmente ativos e seus parceiros que não desejam usar preservativos de látex masculinos ou femininos para evitar a transmissão viral potencial durante o contato sexual durante o tratamento e dentro de 30 dias após o tratamento com talimogene laherparepvec
• Tem uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a talimogene laherparepvec ou a qualquer um dos seus componentes ou nivolumab, ou história de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal