Talimogene Laherparepvec og Nivolumab til behandling af patienter med refraktære lymfomer eller avancerede eller refraktære ikke-melanom hudkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk diagnose af non-melanom hudcancer (NMSC) eller andre lymfomer end B-celle lymfomer; da begge disse termer er kategorier snarere end specifikke diagnoser, er der givet specifik vejledning om kvalificerede tumortyper nedenfor

• DEL I (før ændring i februar 2020): Inkluderede tumortyper

  • T-celle- og NK-celle lymfomer, herunder, men ikke begrænset til: kutane T-celle lymfomer (CTCL), mycosis fungoides (MF), Sezary syndrom (SS), perifert T-celle lymfom (PTCL), ALK-positive og ALK- negativt anaplastisk storcellet lymfom (ALCL) og NK-celle lymfomer
  • Merkel celle karcinom
  • Planocellulært karcinom i huden, herunder keratoacanthomas, vulva planocellulært karcinom og blandede histologiske tumorer, såsom basosquamous carcinom, og planocellulært karcinom af ukendt primær i overensstemmelse med hudoprindelse

  • Andre ikke-melanom hudkræftformer

    • Basalcellekarcinom
    • Ondartede svedkirteltumorer, herunder porocarcinom, hidradenocarcinom, spiradenocarcinom, cylindrocarcinom, mikrocystisk adnexal carcinom og beslægtede enheder, squamoid eccrine ductal carcinom, kutan adenoid cystisk carcinom, digital papillær adenexal carcinoma, endocrine carcinoma, primært kutan carcinoma, mudret, kutant cystisk carcinom. signetringcellekarcinom, kutant apokrinkirtelcarcinom og ekstraokulært talgkarcinom
    • Adnexal carcinom
    • Trichilemmalt karcinom
    • Ekstramammær Pagets sygdom
    • Enhver anden sjælden svulst i huden med godkendelse af principforsker (PI)

• DEL II (efter ændring i februar 2020):

  • Merkelcellekarcinom (MCC)-2-kohorten vil omfatte patienter med MCC
  • Planocellulært karcinom (SCC)-2 kohorten vil omfatte patienter med SCC
• DEL I (før ændring i februar 2020): Patienter med T-celle- og naturlige dræbercelle-lymfomer (NK) skal være refraktære over for, være intolerante over for, have tilbagefald efter eller have afvist alle standard livsforlængende behandlinger

• DEL I (før ændring i februar 2020): Patienter med ikke-melanom hudkræft (NMSC) skal have fremskredne eller refraktære tumorer

  • Avanceret/ikke-operable er defineret af mindst 1 af følgende kriterier: tumorer på 2 cm eller mere, tumorer, der anses for ikke-operabler, tumorer, der invaderer dybe væv såsom muskler, brusk eller knogler, tumorer, der viser perineural invasion og/eller tumorer, der er metastaserende til lokoregionale lymfeknuder og/eller fjerne steder
  • Refraktær er defineret ved vedvarende eller tilbagevendende tumor trods forudgående behandling bestående af mindst 1 af følgende: kirurgi, strålebehandling, intralæsionel terapi, topikal terapi eller systemisk terapi
• DEL I (før ændring i februar 2020): Forsøgspersoner skal have mindst 1 kutan, subkutan eller nodal læsion, der er egnet til intralæsionel injektion, med eller uden brug af ultralyd; læsioner i slimhindeoverflader (periokulær, nasal osv.) er ikke berettigede til injektion, fordi området ikke kan indesluttes ordentligt med en okklusiv forbinding
• DEL I (før ændring i februar 2020): Forsøgspersoner skal have radiografisk eller klinisk målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der er >= 10 mm i diameter i mindst 1 dimension, eller et aggregat af læsioner, der måler >= 10 mm i diameter i mindst 1 dimension
• DEL I (før ændring i februar 2020): Forsøgspersoner skal være i stand til og villige til at gennemgå serielle biopsier af injicerede læsioner og, når det er relevant og klinisk muligt, ikke-injicerede læsioner
• DEL I (før ændring i februar 2020): Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• DEL I (før ændring i februar 2020): Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• DEL I (før ændring i februar 2020): Hæmoglobin >= 9 g/dL uden transfusion i de foregående 7 dage
• DEL I (før ændring i februar 2020): Blodplader >= 75 x 10^9/L
• DEL I (før ændring i februar 2020): Total bilirubin i serum =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (patienter med Gilberts syndrom med total bilirubin < 3,0 mg/dL)
• DEL I (før ændring i februar 2020): Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionel ULN
• DEL I (før ændring i februar 2020): Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance >= 50 ml/min.
• DEL I (før ændring i februar 2020): Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institutionel ULN, medmindre forsøgspersonen er i antikoagulantbehandling; (hvis forsøgspersonen modtager antikoagulantbehandling, skal PT og aktiveret PTT [aPTT] være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia)
• DEL I (før ændring i februar 2020): Talimogene laherparepvec, nivolumab og andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, kan forårsage fosterskader, når de administreres til en gravid kvinde; kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed fra heteroseksuelt samleje) før studiestart, under undersøgelsesdeltagelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis af medicin; WOCBP skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før randomisering; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd skal acceptere at bruge passende prævention før studiestart, under undersøgelsesdeltagelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis af lægemidlet
• DEL I (før ændring i februar 2020): Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• DEL II (efter ændring i februar 2020): Emner i ekspansionskohorter MCC-2 og SCC-2 skal have en diagnose på henholdsvis MCC eller SCC
• DEL II (efter ændring i februar 2020): Forsøgspersoner skal have refraktær sygdom, defineret som tegn på progressiv sygdom på trods af tidligere behandling med et PD-1- eller PD-L1-blokerende antistof (avelumab, pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab osv.); progression skal være sket under PD-1- eller PD-L1-styret behandling eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af PD-1- eller PD-L1-styret terapi
• DEL II (efter ændring i februar 2020): Forsøgspersoner skal have mindst 1 kutan, subkutan eller nodal læsion, der er egnet til intralæsionel injektion, med eller uden brug af ultralyd; læsioner i slimhindeoverflader (periokulær, nasal osv.) er ikke berettigede til injektion, fordi området ikke kan indesluttes ordentligt med en okklusiv forbinding
• DEL II (efter ændring i februar 2020): Forsøgspersoner skal have radiografisk eller klinisk målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der er >= 10 mm i diameter i mindst 1 dimension, eller et aggregat af læsioner, der måler >= 10 mm i diameter i mindst 1 dimension
• DEL II (efter ændring i februar 2020): Forsøgspersoner skal være i stand til og villige til at gennemgå serielle biopsier af injicerede læsioner og, når det er relevant og klinisk muligt, ikke-injicerede læsioner
• DEL II (efter ændring i februar 2020): ECOG-ydeevnestatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• DEL II (efter ændring i februar 2020): Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• DEL II (efter ændring i februar 2020): Hæmoglobin >= 9 g/dL uden transfusion i de foregående 7 dage
• DEL II: P (efter ændring i februar 2020): Blodplader >= 75 x 10^9/L
• DEL II (efter ændring i februar 2020): Total bilirubin i serum =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (patienter med Gilberts syndrom med total bilirubin < 3,0 mg/dL.)
• DEL II (efter ændring i februar 2020): Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionel ULN
• DEL II (efter ændring i februar 2020): Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance >= 50 ml/min.
• DEL II (efter ændring i februar 2020): Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institutionel ULN, medmindre forsøgspersonen er i antikoagulantbehandling; (hvis forsøgspersonen modtager antikoagulantbehandling, skal PT og aPTT være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia)
• DEL II (efter ændring i februar 2020): Talimogene laherparepvec, nivolumab og andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, kan forårsage fosterskader, når de administreres til en gravid kvinde; kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed fra heteroseksuelt samleje) før studiestart, under undersøgelsesdeltagelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis af medicin; WOCBP skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før randomisering; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd skal acceptere at bruge passende prævention før studiestart, under undersøgelsesdeltagelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis af lægemidlet
• DEL II (efter ændring i februar 2020): Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Udelukkede tumortyper

  • Melanom
  • Knoglesarkomer
  • Bløddelssarkomer, herunder angiosarkom, primær kutan leiomyosarkom, dermatofibrosarcoma protuberans
  • Leukæmier
  • Myeloid sarkom, leukæmi cutis og chlorom
  • Hodgkins lymfom
  • B-celle lymfom
• Patienter, som har haft systemisk behandling eller strålebehandling inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelsesterapi
• Ubehandlet involvering af centralnervesystemet (CNS); patienter med kendte hjernemetastaser er berettigede, hvis de er blevet behandlet og er stabile efter den behandlende investigator
• Tidligere behandling med talimogene laherparepvec eller anden herpesvirusbaseret terapi; (forudgående behandling med checkpoint-hæmmere og/eller anden immunterapi er tilladt)
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1 bortset fra alopeci, perifer sensorisk neuropati og stabil endokrin insufficiens såsom skjoldbruskkirtel og binyrebarkinsufficiens)
• Anden primær malignitet, kun hvis det ville påvirke sikkerheden ved behandlingen eller forsøgspersonens evne til at gennemføre undersøgelsesrelaterede procedurer
• Anamnese eller tegn på aktiv autoimmun sygdom (f.eks. pneumonitis, glomerulonephritis, vaskulitis eller andet); eller historie med aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling (dvs. brug af kortikosteroider, immunsuppressive lægemidler eller biologiske midler anvendt til behandling af autoimmune sygdomme) inden for 2 måneder efter tilmelding; (erstatningsterapi [f.eks. thyroxin mod hypothyroidisme, insulin mod diabetes eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi mod binyre- eller hypofyseinsufficiens] betragtes ikke som en form for systemisk behandling af autoimmun sygdom)

• Bevis for klinisk signifikant immunsuppression såsom følgende:

  • Primær immundefekt tilstand såsom svær kombineret immundefekt sygdom
  • Modtager systemisk immunsuppressiv behandling inklusive prednison > 10 mg dagligt (eller tilsvarende), tacrolimus, everolimus, sirolimus, mycophenolatmofetil, etanercept, infliximab osv.
  • Modtagere af faste organ-, knoglemarvs- eller stamcelletransplantationer; autotransplanterede modtagere er tilladt
  • Bemærkninger: Orale steroiddoser =< 10 mg/dag af prednison (eller tilsvarende) betragtes ikke som immunsuppressive og er tilladt; inhalerede og intraartikulære kortikosteroider er tilladt
• Aktive herpetiske hudlæsioner eller tidligere komplikationer af herpetisk infektion (f.eks. herpetisk keratitis eller encephalitis)
• Virale infektioner, der kræver intermitterende eller kronisk systemisk (intravenøs eller oral) behandling med et antiherpetisk lægemiddel (f.eks. acyclovir), bortset fra intermitterende topisk brug

• Andre virusinfektioner:

  • Kendt for at have akut eller kronisk aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-infektion
  • Kendt for at have human immundefektvirus (HIV) infektion
  • Forudgående behandling med viral-baseret tumorvaccine
  • Modtog levende vaccine inden for 28 dage før tilmelding
• Forsøgsperson, der ikke er villig til at minimere eksponeringen med sit blod eller andre kropsvæsker for personer, der har højere risiko for human herpesvirus 1 (HSV-1) inducerede komplikationer såsom immunsupprimerede individer, personer, der vides at have hiv-infektion, gravide kvinder eller børn under 1 år, under behandling med talimogene laherparepvec og gennem 30 dage efter den sidste dosis af talimogene laherparepvec
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Kvindelig forsøgsperson er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid under undersøgelsesbehandlingen og indtil 7 måneder efter den sidste behandlingsdosis; kvindelig forsøgsperson i den fødedygtige alder, som ikke er villig til at bruge acceptable metoder til effektiv prævention under undersøgelsesbehandlingen og indtil 7 måneder efter den sidste behandlingsdosis; seksuelt aktive forsøgspersoner og deres partnere, der ikke er villige til at bruge latexkondomer til mænd eller kvinder for at undgå potentiel virusoverførsel under seksuel kontakt under behandling og inden for 30 dage efter behandling med talimogene laherparepvec
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for talimogene laherparepvec eller nogen af ​​dets komponenter eller nivolumab, eller historie med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof