Talimogene Laherparepvec e Nivolumab nel trattamento di pazienti con linfomi refrattari o tumori cutanei non melanoma avanzati o refrattari

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi istologica o citologica di carcinoma cutaneo non melanoma (NMSC) o linfomi diversi dai linfomi a cellule B; poiché entrambi questi termini sono categorie piuttosto che diagnosi specifiche, di seguito vengono fornite indicazioni specifiche sui tipi di tumore ammissibili

• PARTE I (prima dell'emendamento di febbraio 2020): includeva i tipi di tumore

  • Linfomi a cellule T e NK, inclusi, ma non limitati a: linfomi cutanei a cellule T (CTCL), micosi fungoide (MF), sindrome di Sezary (SS), linfoma periferico a cellule T (PTCL), ALK-positivo e ALK- linfoma anaplastico a grandi cellule negativo (ALCL) e linfomi a cellule NK
  • Carcinoma a cellule di Merkel
  • Carcinoma a cellule squamose della pelle, inclusi cheratoacantomi, carcinoma squamoso vulvare e tumori a istologia mista, come carcinoma basosquamoso e carcinoma a cellule squamose di primaria sconosciuta coerente con l'origine della pelle

  • Altri tumori cutanei non melanoma

    • Carcinoma delle cellule basali
    • Tumori maligni delle ghiandole sudoripare, inclusi porocarcinoma, idradenocarcinoma, spiradenocarcinoma, cilindrocarcinoma, carcinoma annessiale microcistico ed entità correlate, carcinoma duttale eccrino squamoide, carcinoma adenoideo cistico cutaneo, adenocarcinoma papillare digitale, carcinoma mucinoso cutaneo primario, carcinoma delle ghiandole sudoripare endocrino produttore di mucina, carcinoma cutaneo primitivo carcinoma a cellule ad anello con castone, carcinoma della ghiandola apocrina cutanea e carcinoma sebaceo extraoculare
    • Carcinoma annessiale
    • Carcinoma trichilemmico
    • Malattia di Paget extramammaria
    • Qualsiasi altro raro tumore della pelle con l'approvazione del ricercatore principale (PI)

• PARTE II (dopo l'emendamento di febbraio 2020):

  • La coorte del carcinoma a cellule di Merkel (MCC)-2 includerà pazienti con MCC
  • La coorte di carcinoma a cellule squamose (SCC) -2 includerà pazienti con SCC
• PARTE I (prima dell'emendamento di febbraio 2020): i pazienti con linfomi a cellule T e natural killer (NK) devono essere refrattari a, essere intolleranti, avere una ricaduta in seguito o aver rifiutato tutte le terapie standard di prolungamento della vita

• PARTE I (prima dell'emendamento di febbraio 2020): i pazienti con tumori cutanei non melanoma (NMSC) devono avere tumori avanzati o refrattari

  • Avanzato/non resecabile è definito da almeno 1 dei seguenti criteri: tumori di 2 cm o più, tumori considerati non resecabili, tumori che invadono tessuti profondi come muscoli, cartilagine o ossa, tumori che mostrano invasione perineurale e/o tumori metastatici a loco-regionali linfonodi e/o siti distanti
  • Il refrattario è definito da un tumore persistente o ricorrente nonostante una precedente terapia costituita da almeno 1 dei seguenti: chirurgia, radioterapia, terapia intralesionale, terapia topica o terapia sistemica
• PARTE I (prima dell'emendamento di febbraio 2020): i soggetti devono avere almeno 1 lesione cutanea, sottocutanea o linfonodale adatta per l'iniezione intralesionale, con o senza l'uso di ultrasuoni; le lesioni nelle superfici mucose (perioculari, nasali, ecc.) non sono ammissibili per l'iniezione perché l'area non può essere adeguatamente contenuta con una medicazione occlusiva
• PARTE I (prima dell'emendamento di febbraio 2020): i soggetti devono avere una malattia misurabile radiograficamente o clinicamente, definita come almeno una lesione che sia >= 10 mm di diametro in almeno 1 dimensione, o un aggregato di lesioni che misura >= 10 mm in diametro in almeno 1 dimensione
• PARTE I (prima dell'emendamento di febbraio 2020): i soggetti devono essere in grado e disposti a sottoporsi a biopsie seriali di lesioni iniettate e, quando applicabile e clinicamente fattibile, lesioni non iniettate
• PARTE I (prima dell'emendamento di febbraio 2020): performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• PARTE I (prima dell'emendamento di febbraio 2020): conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• PARTE I (prima della modifica di febbraio 2020): Emoglobina >= 9 g/dL senza trasfusione nei 7 giorni precedenti
• PARTE I (prima dell'emendamento di febbraio 2020): Piastrine >= 75 x 10^9/L
• PARTE I (prima dell'emendamento di febbraio 2020): bilirubina totale sierica = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (pazienti con sindrome di Gilbert con bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
• PARTE I (prima dell'emendamento di febbraio 2020): Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN istituzionale
• PARTE I (prima dell'emendamento di febbraio 2020): creatinina sierica =< 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 mL/min
• PARTE I (prima dell'emendamento di febbraio 2020): tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN istituzionale, a meno che il soggetto non sia in terapia anticoagulante; (se il soggetto sta ricevendo una terapia anticoagulante, PT e PTT attivato [aPTT] devono rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti)
• PARTE I (prima dell'emendamento di febbraio 2020): Talimogene laherparepvec, nivolumab e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio possono causare danni al feto se somministrati a una donna incinta; donne in età fertile (WOCBP) e devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza dai rapporti eterosessuali) prima dell'ingresso nello studio, durante la partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco; WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della randomizzazione; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio, durante la partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco
• PARTE I (prima dell'emendamento di febbraio 2020): capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• PARTE II (dopo l'emendamento di febbraio 2020): i soggetti nelle coorti di espansione MCC-2 e SCC-2 devono avere rispettivamente una diagnosi di MCC o SCC
• PARTE II (dopo l'emendamento del febbraio 2020): i soggetti devono avere una malattia refrattaria, definita come evidenza di malattia progressiva nonostante una precedente terapia con un anticorpo bloccante PD-1 o PD-L1 (avelumab, pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, ecc.); la progressione deve essersi verificata durante la terapia diretta per PD-1 o PD-L1 o entro 6 mesi dall'ultima dose di terapia diretta per PD-1 o PD-L1
• PARTE II (dopo l'emendamento del febbraio 2020): i soggetti devono avere almeno 1 lesione cutanea, sottocutanea o linfonodale adatta per l'iniezione intralesionale, con o senza l'uso di ultrasuoni; le lesioni nelle superfici mucose (perioculari, nasali, ecc.) non sono ammissibili per l'iniezione perché l'area non può essere adeguatamente contenuta con una medicazione occlusiva
• PARTE II (dopo l'emendamento del febbraio 2020): i soggetti devono avere una malattia misurabile radiograficamente o clinicamente, definita come almeno una lesione che è >= 10 mm di diametro in almeno 1 dimensione, o un aggregato di lesioni che misura >= 10 mm in diametro in almeno 1 dimensione
• PARTE II (dopo l'emendamento del febbraio 2020): i soggetti devono essere in grado e disposti a sottoporsi a biopsie seriali di lesioni iniettate e, quando applicabile e clinicamente fattibile, lesioni non iniettate
• PARTE II (dopo la modifica di febbraio 2020): performance status ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• PARTE II (dopo la modifica del febbraio 2020): conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• PARTE II (dopo modifica febbraio 2020): Emoglobina >= 9 g/dL senza trasfusione nei 7 giorni precedenti
• PARTE II: P (dopo la modifica di febbraio 2020): Piastrine >= 75 x 10^9/L
• PARTE II (dopo l'emendamento del febbraio 2020): Bilirubina totale sierica =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN) (Pazienti con sindrome di Gilbert con una bilirubina totale < 3,0 mg/dL.)
• PARTE II (dopo la modifica del febbraio 2020): Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN istituzionale
• PARTE II (dopo l'emendamento di febbraio 2020): creatinina sierica =< 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 mL/min
• PARTE II (dopo la modifica del febbraio 2020): tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN istituzionale, a meno che il soggetto non sia in terapia anticoagulante; (se il soggetto sta ricevendo una terapia anticoagulante, PT e aPTT devono rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti)
• PARTE II (dopo l'emendamento del febbraio 2020): Talimogene laherparepvec, nivolumab e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio possono causare danni al feto se somministrati a una donna incinta; donne in età fertile (WOCBP) e devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza dai rapporti eterosessuali) prima dell'ingresso nello studio, durante la partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco; WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della randomizzazione; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio, durante la partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco
• PARTE II (dopo l'emendamento di febbraio 2020): capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Tipi di tumore esclusi

  • Melanoma
  • Sarcomi ossei
  • Sarcomi dei tessuti molli, inclusi angiosarcoma, leiomiosarcoma cutaneo primario, dermatofibrosarcoma protuberans
  • Leucemie
  • Sarcoma mieloide, leucemia cutanea e cloroma
  • Linfoma di Hodgkin
  • Linfoma a cellule B
• Pazienti sottoposti a terapia sistemica o radioterapia nelle 3 settimane precedenti la prima dose della terapia in studio
• coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) non trattato; i pazienti con metastasi cerebrali note sono ammissibili se sono stati trattati e sono stabili dal punto di vista dello sperimentatore curante
• Precedente trattamento con talimogene laherparepvec o altra terapia a base di virus dell'herpes; (è consentita una precedente terapia con inibitori del checkpoint e/o altra immunoterapia)
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> grado 1 eccetto alopecia, neuropatia sensoriale periferica e insufficienza endocrina stabile come insufficienza tiroidea e surrenale)
• Secondo tumore maligno primario, solo se influirebbe sulla sicurezza del trattamento o sulla capacità del soggetto di completare le procedure correlate allo studio
• Anamnesi o evidenza di malattia autoimmune attiva (ad esempio polmonite, glomerulonefrite, vasculite o altro); o storia di malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico (ad esempio, uso di corticosteroidi, farmaci immunosoppressori o agenti biologici utilizzati per il trattamento di malattie autoimmuni) entro 2 mesi dall'arruolamento; (la terapia sostitutiva [ad esempio, la tiroxina per l'ipotiroidismo, l'insulina per il diabete o la terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria] non è considerata una forma di trattamento sistemico per la malattia autoimmune)

• Evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa come la seguente:

  • Stato di immunodeficienza primaria come malattia da immunodeficienza combinata grave
  • Ricevere una terapia immunosoppressiva sistemica comprendente prednisone > 10 mg al giorno (o equivalente), tacrolimus, everolimus, sirolimus, micofenolato mofetile, etanercept, infliximab, ecc.
  • Destinatari di trapianti di organi solidi, midollo osseo o cellule staminali; i destinatari di autotrapianto sono ammessi
  • Note: dosi orali di steroidi = < 10 mg/giorno di prednisone (o equivalente) non sono considerate immunosoppressive e sono consentite; sono consentiti i corticosteroidi per via inalatoria e intrarticolare
• Lesioni cutanee erpetiche attive o precedenti complicazioni di infezione erpetica (ad es. cheratite erpetica o encefalite)
• Infezioni virali che richiedono un trattamento sistemico intermittente o cronico (per via endovenosa o orale) con un farmaco antierpetico (ad es. Aciclovir), diverso dall'uso topico intermittente

• Altre infezioni virali:

  • Noto per avere un'infezione attiva acuta o cronica da epatite B o epatite C
  • Noto per avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
  • Terapia precedente con vaccino tumorale a base virale
  • Ricevuto vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'arruolamento
• Soggetto che non è disposto a ridurre al minimo l'esposizione con il proprio sangue o altri fluidi corporei a individui che sono a rischio più elevato di complicanze indotte dall'herpesvirus umano 1 (HSV-1) come individui immunosoppressi, individui noti per avere l'infezione da HIV, donne incinte o bambini di età inferiore a 1 anno, durante il trattamento con talimogene laherparepvec e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• - Il soggetto di sesso femminile è in stato di gravidanza o allattamento o sta pianificando una gravidanza durante il trattamento in studio e fino a 7 mesi dopo l'ultima dose di trattamento; soggetto di sesso femminile in età fertile che non è disposto a utilizzare uno o più metodi accettabili di contraccezione efficace durante il trattamento in studio e fino a 7 mesi dopo l'ultima dose di trattamento; soggetti sessualmente attivi e i loro partner non disposti a utilizzare il preservativo in lattice maschile o femminile per evitare la potenziale trasmissione virale durante il contatto sessuale durante il trattamento ed entro 30 giorni dopo il trattamento con talimogene laherparepvec
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a talimogene laherparepvec o a uno qualsiasi dei suoi componenti o a nivolumab, o anamnesi di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale