Studie fáze Ib k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky (PK) avelumabu v kombinaci s M9241 (NHS-IL12) (JAVELIN IL-12) (COMBO)

Kritéria pro zařazení:

Část A:

• Subjekty musí mít podepsaný písemný informovaný souhlas.
• Muži nebo ženy jsou starší než (>=)18 let.
• Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky prokázané metastatické nebo lokálně pokročilé solidní nádory, pro které neexistuje žádná standardní terapie, standardní terapie selhala, subjekt netoleruje zavedenou terapii, o které je známo, že poskytuje klinický přínos pro jejich stav, nebo standardní terapie není pro subjekt přijatelná.
• Subjekty, které byly dříve léčeny inhibitorem kontrolních bodů, se mohou zapsat (s výjimkou níže uvedených případů pro expanzní kohorty).
• Alespoň 1 jednorozměrná radiograficky měřitelná léze založená na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1 (v1.1), s výjimkou subjektů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (CRPC) nebo metastatickým karcinomem prsu, kteří mohou být zařazeni s objektivními důkazy onemocnění bez měřitelné léze.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 při screeningu
• Odhadovaná délka života více než 12 týdnů

• Přiměřená hematologická funkce, jak je definováno níže:

  • Počet bílých krvinek (WBC) >= 3,0 × 10^9 na litr (/l)
  • Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 × 10^9/l
  • Počet lymfocytů >= 0,5 × 10^9/l
  • Počet krevních destiček >= 100 × 10^9/l
  • Hemoglobin >= 9 gramů na decilitr (g/dl) (může být podán transfuzí)

• Přiměřená funkce jater, jak je definováno níže:

  • Celková hladina bilirubinu je nižší než (<=) 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN)
  • Hladiny aspartátaminotransferázy (AST) <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN pro expanzní kohorty)
  • Hladiny alaninaminotransferázy (ALT) <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN pro expanzní kohorty)
  • Subjekty s dokumentovanou Gilbertovou chorobou jsou povoleny, pokud celkový bilirubin > 1,5, ale méně než 3 × ULN
• Přiměřená funkce ledvin definovaná odhadovanou clearance kreatininu >= 50 mililitrů za minutu (ml/min) podle Cockcroft-Gaultova vzorce
• Negativní krevní těhotenský test na screeningu pro ženy ve fertilním věku. Pro účely této studie jsou ženy ve fertilním věku definovány jako všechny ženské subjekty po pubertě, pokud nejsou postmenopauzální po dobu alespoň 1 roku, nejsou chirurgicky sterilní nebo sexuálně neaktivní.
• Vysoce účinná antikoncepce (tj. metody s mírou selhání nižší než 1 % za rok) musí být používána před zahájením léčby, po dobu trvání zkušební léčby a nejméně 50 dnů po jejím ukončení u mužů i žen, pokud je riziko početí existuje. Účinky avelumabu a M9241 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; tedy ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce.

Část B:

• Dostupnost čerstvé biopsie nádoru je povinná pro zařazení do kohorty RCC. Bioptický nebo chirurgický vzorek by měl být odebrán do 28 dnů před prvním podáním IMP. Pokud má subjekt 2 samostatné pokusy o biopsii, ve kterých není získána použitelná tkáň, může být registrace možná po projednání s lékařským monitorem. Pro další expanzní kohorty je přijatelná dostupnost buď archivního materiálu nádoru (staršího než 6 měsíců) nebo čerstvých biopsií (získaných do 28 dnů), přičemž jeden z nich je povinný. U vzorků fixovaných ve formalínu a zalitých v parafínu lze poskytnout buď blok, nebo řezy (> 15). Biopsie nádoru a archivní materiál nádoru musí být vhodné pro hodnocení biomarkerů
• Lokálně pokročilá nebo metastatická UC, která progredovala během nebo po alespoň jedné předchozí chemoterapii na bázi platiny a nebyla předtím léčena přípravky anti-PD-1/PD-L1: Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom z přechodných buněk urotelu (včetně ledvinová pánvička, močovody, močový měchýř a močová trubice). Subjekty musí progredovat během nebo po léčbě alespoň 1 režimem obsahujícím platinu pro neoperabilní lokálně pokročilou nebo metastazující UC nebo recidivu onemocnění. Subjekty, které předtím dostaly adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii a progredovaly během 12 měsíců léčby režimem obsahujícím platinu, budou považovány za druhou linii. Subjekty se smíšenou histologií musí mít dominantní vzor přechodných buněk.
• Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), metastazující první linie: stadium IV (podle sedmé klasifikace Mezinárodní asociace pro studium rakoviny plic) histologicky potvrzené NSCLC. Subjekty nesmí být léčeny pro své metastatické onemocnění. Subjekty mohly dostávat adjuvantní chemoterapii nebo lokoregionální léčbu, která zahrnovala chemoterapii pro lokálně pokročilé onemocnění, pokud k recidivě onemocnění došlo alespoň 6 měsíců po dokončení posledního podání chemoterapie. Povoleny jsou pouze divoký typ receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) a kinázy anaplastického lymfomu (ALK) (tj. vyloučena mutace EGFR a translokace/přeuspořádání ALK). Není-li stav neznámý, vyžadují histologické nálezy jiných než skvamózních buněk a pacienti s nikdy/bývalým lehkým kuřákem (< 15 let v balení) se spinocelulárním karcinomem (podle místní standardní péče) testování. Subjekty musí mít nízkou expresi PD-L1 v nádoru definovanou jako < 50 % skóre podílu nádoru stanovené pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx nebo ekvivalentního testu PD-L1 schváleného Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA). Dostupnost archivního materiálu nádoru nebo čerstvých biopsií do 28 dnů je přijatelná, přičemž jeden z nich je povinný. Pro vzorky FFPE mohou být poskytnuty bloky nebo řezy (> 15). Biopsie nádoru a archivní materiál nádoru musí být vhodné pro hodnocení biomarkerů. Tato kohorta nebude otevřena pro registraci v Belgii, České republice, Francii, Německu, Maďarsku, Itálii, Nizozemsku, Španělsku a Spojeném království.
• Kolorektální karcinom (CRC): Histologicky nebo cytologicky potvrzený recidivující nebo refrakterní metastatický CRC (podle American Joint Committee on Cancer / International Union Against Cancer Tumor Node Metastasis [TNM] Staging System, sedmé vydání) po selhání předchozí terapie obsahující oxaliplatinu / fluoropyrimidin a / nebo irinotekan / fluoropyrimidin, a pokud je to vhodné, cetuximab (Erbitux®) a bevacizumab (Avastin®). Vhodné jsou pouze subjekty s mikrosatelitní nestabilitou (MSI) s nízkou nebo mikrosatelitně stabilní (MSS) metastatickým CRC. Subjekty bez existujících výsledků testu MSI budou mít status MSI provedený lokálně pomocí IHC nebo testu založeného na polymerázové řetězové reakci (PCR) s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA) (upřednostňuje se MSI test založený na PCR). Subjekty musí být ochotny podstoupit během léčby biopsii. Dostupnost archivního materiálu nádoru nebo čerstvých biopsií do 28 dnů je přijatelná, přičemž jeden z nich je povinný. Pro vzorky FFPE mohou být poskytnuty bloky nebo řezy (> 15). Biopsie nádoru a archivní materiál nádoru musí být vhodné pro hodnocení biomarkerů. V případě Belgie, České republiky, Francie, Německa, Maďarska, Itálie, Nizozemska, Španělska a Spojeného království by subjekty ve druhé linii měly vyčerpat dostupné druhé linie nebo být považovány za nezpůsobilé nebo netolerantní (podle názoru výzkumníka). možnosti linie chemoterapie.
• Renální buněčný karcinom (RCC), primární selhání inhibitoru imunitního kontrolního bodu: Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný metastatický RCC se složkou subtypu jasných buněk. Subjekty musí mít progresivní onemocnění (PD) během 6 měsíců nebo nejlepší celkovou odpověď stabilního onemocnění (SD) po dobu ≥ 6 měsíců po zahájení terapie jakoukoli protilátkou/lékem cíleným na koregulační proteiny T buněk (imunitní kontrolní body), jako jsou anti- PD-1, anti-PD-L1 nebo anticytotoxický T lymfocytární antigen-4 (CTLA-4) pro pokročilé nebo metastatické onemocnění (buď jako monoterapie nebo kombinovaná terapie, v jakékoli linii). Pro zařazení do studie je nutná čerstvá biopsie nádoru. Pokud má subjekt 2 samostatné pokusy o biopsii, ve kterých není získána použitelná tkáň, může být registrace možná po projednání s Medical Monitor. Subjekty musí být ochotny podstoupit během léčby biopsii. Ve Francii by subjekty kromě léčby inhibitorem kontrolního bodu měly podle uvážení zkoušejícího již dostat doporučenou standardní standardní léčbu.

Kritéria vyloučení:

• Souběžná léčba nepovoleným lékem/intervencí (uvedeno níže)

  • Protinádorová léčba (např. cytoredukční terapie, radioterapie, imunitní terapie, cytokinová terapie, monoklonální protilátka, cílená terapie malými molekulami) nebo jakýkoli hodnocený lék během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před zahájením zkušební léčby nebo ne zotavení z nežádoucí příhody (AE) související s takovými terapiemi, s následujícími výjimkami: Paliativní radioterapie podávaná normální technikou šetřící orgány je povolena; Erytropoetin, darbepoetin-α a faktor stimulující kolonie granulocytů povoleny; Hormonální terapie působící na osu hypotalamus-hypofýza-gonáda je povolena (tj. agonisté/antagonisté hormonu uvolňujícího luteinizační hormon). Žádná jiná hormonální protinádorová léčba není povolena.
  • Velký chirurgický zákrok (podle posouzení zkoušejícího) z jakéhokoli důvodu, s výjimkou diagnostické biopsie, během 4 týdnů před zahájením zkušební léčby, nebo pokud nedošlo k úplnému zotavení po operaci během 4 týdnů před zahájením zkušební léčby.
  • Subjekty, které z jakéhokoli důvodu dostávají imunosupresiva (jako jsou steroidy), by měly být tyto léky vysazeny před zahájením zkušební léčby s následujícími výjimkami: Subjekty s nedostatečností nadledvin mohou pokračovat v podávání kortikosteroidů ve fyziologické substituční dávce odpovídající ≤ 10 mg prednisonu denně; Je povoleno podávání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační); Předchozí nebo pokračující podávání systémových steroidů pro zvládnutí akutního alergického jevu je přijatelné, pokud se předpokládá, že podávání steroidů bude dokončeno za 14 dní nebo že dávka po 14 dnech bude ekvivalentní <= 10 mg prednison denně.
• Jakákoli předchozí léčba jakoukoli formou interlukinu-12 (IL-12)
• U kohort expanze NSCLC, CRC a UC byla předchozí léčba protilátkou/lékem cíleným na koregulační proteiny T-buněk (imunitní kontrolní body), jako je anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anticytotoxický antigen T lymfocytů- 4 (CTLA-4) protilátka je zakázána.
• Intolerance k léčbě inhibitorem kontrolního bodu, jak je definována výskytem AE vyžadující vysazení léku.
• Aktivní nebo v anamnéze primární nebo metastatické nádory centrálního nervového systému
• Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk
• Předchozí maligní onemocnění (jiné než indikace pro tuto studii) za posledních 5 let (kromě adekvátně léčených nemelanomových kožních karcinomů, karcinomu in situ kůže, močového měchýře, děložního čípku, tlustého střeva/rekta, prsu nebo prostaty), pokud nedojde k úplné remisi bez další recidivy bylo dosaženo alespoň 2 roky před vstupem do studie a subjekt byl považován za vyléčený, aniž by byla vyžadována nebo se nepředpokládalo, že bude vyžadována žádná další terapie.

• Významné akutní nebo chronické infekce vyžadující systémovou léčbu, mimo jiné:

  • Anamnéza pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience
  • Infekce hepatitidou B nebo C (pozitivní povrchový antigen HBV a pozitivní protilátka na jádro HBV s reflexem na pozitivní deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) HBV nebo samotná protilátka na jádro HBV pozitivní s reflexem na pozitivní HBV DNA nebo pozitivní protilátku proti viru hepatitidy C [HCV] s reflexem na pozitivní HCV ribonukleová kyselina [RNA]). Subjekty s infekcí v anamnéze musí mít dokumentaci polymerázové řetězové reakce, že infekce je odstraněna.
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze, které se může zhoršit při podávání imunostimulační látky. Subjekty s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu jsou způsobilé, pokud jsou stabilní na jiné léčbě a nesplňují vylučovací kritérium včetně nekontrolovaného interkurentního onemocnění
• Známé těžké hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (stupeň >= 3 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) v4.03 nebo nekontrolované astma (tj. 3 nebo více znaků částečně kontrolovaného astmatu)
• Anamnéza alergické reakce na methotrexát (stopové množství methotrexátu může být přítomno v M9241 jako součást výrobního procesu) nebo anamnéza závažné hypersenzitivní reakce na kteroukoli další složku studovaného léku (léků) a/nebo jejich pomocné látky. Vzhledem k tomu, že M9241 obsahuje sacharózu jako pomocnou látku, byli vyloučeni také jedinci trpící dědičnou intolerancí fruktózy

• Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií stupněm > 1 NCI-CTCAE v4.03 s následujícími výjimkami:

  • Neuropatie stupně <= 2 je přijatelná.
  • Všechny stupně alopecie jsou přijatelné.
  • Endokrinní dysfunkce při substituční léčbě je přijatelná.
• Těhotenství nebo kojení
• Známé zneužívání alkoholu nebo drog podle názoru vyšetřovatele

• Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Hypertenze nekontrolovaná standardními terapiemi (nestabilizovaná na 150/90 milimetrů rtuti (mm Hg) nebo nižší)
  • Nekontrolovaná aktivní infekce
  • Nekontrolovaný diabetes (např. glykosylovaný hemoglobin [HgbA1c] >= 8 %)
• Klinicky významné (nebo aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (klasifikační třída New York Heart Association >= II ), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky
• Všechna další významná onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev, současná těžká akutní nebo chronická kolitida) nebo chronické zdravotní stavy (včetně laboratorních abnormalit), které by podle názoru zkoušejícího mohly zhoršit toleranci subjektu ke zkušební léčbě nebo interpretaci výsledků studie.
• Jakékoli psychiatrické onemocnění, které by bránilo pochopení nebo ukončení informovaného souhlasu nebo které by omezovalo dodržování požadavků studie.
• Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům.
• Aplikace živé vakcíny do 30 dnů před vstupem do studie.
• Jakýkoli subjekt s možnou oblastí probíhající nekrózy (nesouvisející s onemocněním), jako je aktivní vřed, nehojící se rána nebo interkurentní zlomenina kosti, která může mít riziko opožděného hojení v důsledku protokolární terapie.
• Saturace kyslíkem < 90 % v klidu, známá plicní fibróza nebo aktivní intersticiální plicní onemocnění.
• Vrozená nebo aktivní imunodeficience v anamnéze, s výjimkou získané hypogamaglobulinémie související s léčbou vyžadující pravidelnou IV infuzi imunoglobulinu.