Un estudio de fase Ib para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética (PK) de Avelumab en combinación con M9241 (NHS-IL12) (JAVELIN IL-12) (COMBO)

Criterios de inclusión:

Parte A:

• Los sujetos deben haber firmado un consentimiento informado por escrito.
• Sujetos masculinos o femeninos de edad mayor que igual a (>=)18 años.
• Los sujetos deben tener tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados probados histológica o citológicamente para los cuales no existe una terapia estándar, la terapia estándar ha fallado, el sujeto no tolera la terapia establecida que se sabe que proporciona un beneficio clínico para su condición, o la terapia estándar no es aceptable para el sujeto.
• Los sujetos que hayan sido tratados previamente con un inhibidor de puntos de control pueden inscribirse (excepto como se describe a continuación para las cohortes de expansión).
• Al menos 1 lesión unidimensional medible radiográficamente según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 (v1.1), excepto para sujetos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRC) o cáncer de mama metastásico que pueden inscribirse con evidencia objetiva de enfermedad sin una lesión medible.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 en la selección
• Esperanza de vida estimada de más de 12 semanas

• Función hematológica adecuada como se define a continuación:

  • Recuento de glóbulos blancos (WBC) >= 3,0 × 10^9 por litro (/L)
  • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 × 10^9/L
  • Recuento de linfocitos >= 0,5 × 10^9/L
  • Recuento de plaquetas >= 100 × 10^9/L
  • Hemoglobina >= 9 gramos por decilitro (g/dL) (puede haber sido transfundido)

• Función hepática adecuada como se define a continuación:

  • Un nivel de bilirrubina total menor que igual a (<=) 1,5 × límite superior del rango normal (LSN)
  • Niveles de aspartato aminotransferasa (AST) <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN para cohortes de expansión)
  • Niveles de alanina aminotransferasa (ALT) <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN para cohortes de expansión)
  • Se permiten sujetos con enfermedad de Gilbert documentada si la bilirrubina total es > 1,5 pero inferior a 3 × ULN
• Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado >= 50 mililitros por minuto (mL/min) según la fórmula de Cockcroft-Gault
• Prueba de embarazo en sangre negativa en Detección de mujeres en edad fértil. A los efectos de este ensayo, las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres después de la pubertad, a menos que sean posmenopáusicas durante al menos 1 año, estériles quirúrgicamente o sexualmente inactivas.
• Se deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, métodos con una tasa de falla de menos del 1 % por año) antes de comenzar el tratamiento, durante la duración del tratamiento de prueba y durante al menos 50 días después de suspender el tratamiento de estudio tanto para hombres como para mujeres si existe riesgo. de concepción existe. Se desconocen los efectos de avelumab y M9241 en fetos humanos en desarrollo; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos altamente efectivos.

Parte B:

• La disponibilidad de una biopsia tumoral fresca es obligatoria para la elegibilidad en la cohorte de RCC. La biopsia o muestra quirúrgica debe recolectarse dentro de los 28 días anteriores a la primera administración de IMP. Si un sujeto tiene 2 intentos de biopsia separados en los que no se obtiene tejido utilizable, la inscripción puede ser posible después de discutirlo con el Monitor Médico. Para otras cohortes de expansión, la disponibilidad de material de archivo del tumor (< 6 meses de antigüedad) o biopsias recientes (obtenidas dentro de los 28 días) es aceptable y una de ellas es obligatoria. Para muestras incluidas en parafina fijadas con formalina, se pueden proporcionar bloques o secciones (> 15). Las biopsias de tumores y el material de archivo de tumores deben ser adecuados para la evaluación de biomarcadores.
• CU localmente avanzada o metastásica que ha progresado durante o después de al menos una quimioterapia previa basada en platino y no tratada previamente con agentes anti-PD-1/PD-L1: Carcinoma de células de transición de urotelio localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente (incluyendo pelvis renal, uréteres, vejiga urinaria y uretra). Los sujetos deben haber progresado durante o después del tratamiento con al menos 1 régimen que contenga platino para CU inoperable localmente avanzada o metastásica o recurrencia de la enfermedad. Los sujetos que recibieron quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa y progresaron dentro de los 12 meses de tratamiento con un régimen que contiene platino se considerarán como de segunda línea. Se requiere que los sujetos con histologías mixtas tengan un patrón de células de transición dominante.
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), metastásico de primera línea: estadio IV (por séptima clasificación de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón) CPCNP histológicamente confirmado. Los sujetos no deben haber recibido tratamiento para su enfermedad metastásica. Los sujetos podrían haber recibido quimioterapia adyuvante o tratamiento locorregional que incluyera quimioterapia para la enfermedad localmente avanzada, siempre que la recurrencia de la enfermedad se produjera al menos 6 meses después de completar la última administración de quimioterapia. Solo se permiten el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la cinasa de linfoma anaplásico (ALK) de tipo salvaje (es decir, se excluyen la mutación de EGFR y la translocación/reorganización de ALK). Las histologías de células no escamosas y los pacientes con carcinoma de células escamosas que nunca / ex fumadores ocasionales (< 15 paquetes por año) (según el estándar de atención local) requieren pruebas si se desconoce el estado. Los sujetos deben tener una expresión baja de PD-L1 en el tumor, definida como una puntuación de proporción tumoral < 50 % determinada mediante la prueba PD-L1 IHC 22C3 pharmDx o una prueba equivalente de PD-L1 aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). La disponibilidad de material de archivo del tumor o biopsias frescas dentro de los 28 días es aceptable y una de ellas es obligatoria. Para muestras FFPE, se pueden proporcionar bloques o secciones (> 15). Las biopsias de tumores y el material de archivo de tumores deben ser adecuados para la evaluación de biomarcadores. Esta cohorte no estará abierta para la inscripción en Bélgica, República Checa, Francia, Alemania, Hungría, Italia, Países Bajos, España y Reino Unido.
• Cáncer colorrectal (CCR): CCR metastásico recurrente o refractario confirmado histológica o citológicamente (según el American Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer Tumor Node Metástasis [TNM] Staging System séptima edición) después del fracaso de una terapia previa que contenía oxaliplatino/fluoropirimidina y/ o irinotecán/fluoropirimidina y, si es elegible, cetuximab (Erbitux®) y bevacizumab (Avastin®). Solo los sujetos con CCR metastásico con inestabilidad de microsatélites (MSI) baja o microsatélite estable (MSS) son elegibles. A los sujetos sin resultados de la prueba MSI existentes se les realizará un estado de MSI localmente por un IHC certificado por las Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA) o una prueba basada en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (se prefiere la prueba MSI basada en PCR). Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a un procedimiento de biopsia durante el tratamiento. La disponibilidad de material de archivo del tumor o biopsias frescas dentro de los 28 días es aceptable y una de ellas es obligatoria. Para muestras FFPE, se pueden proporcionar bloques o secciones (> 15). Las biopsias de tumores y el material de archivo de tumores deben ser adecuados para la evaluación de biomarcadores. Para Bélgica, República Checa, Francia, Alemania, Hungría, Italia, Países Bajos, España y Reino Unido, los sujetos en el entorno de segunda línea deberían haber agotado o ser considerados inelegibles o intolerantes (en opinión del investigador) de segunda línea disponibles. opciones de quimioterapia de línea.
• Carcinoma de células renales (RCC), falla primaria del inhibidor del punto de control inmunitario: RCC metastásico documentado histológica o citológicamente con un componente del subtipo de células claras. Los sujetos deben haber tenido enfermedad progresiva (PD) dentro de los 6 meses o la mejor respuesta general de enfermedad estable (SD) durante ≥ 6 meses después del inicio de la terapia con cualquier anticuerpo / fármaco dirigido a proteínas correguladoras de células T (puntos de control inmunitario) como anti- PD-1, anti-PD-L1 o antígeno 4 de linfocitos T anticitotóxicos (CTLA-4) para enfermedad avanzada o metastásica (ya sea como monoterapia o terapia combinada, en cualquier línea). Se requiere una biopsia de tumor fresco para la inscripción. Si un sujeto tiene 2 intentos de biopsia separados en los que no se obtiene tejido utilizable, la inscripción puede ser posible después de discutirlo con Medical Monitor. Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a un procedimiento de biopsia durante el tratamiento. En Francia, además de haber recibido terapia con inhibidores de puntos de control, los sujetos ya deberían haber recibido la terapia estándar local recomendada según el criterio del investigador.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento concurrente con un fármaco/intervención no permitidos (enumerados a continuación)

  • Tratamiento contra el cáncer (p. ej., terapia citorreductora, radioterapia, inmunoterapia, terapia con citoquinas, anticuerpos monoclonales, terapia de molécula pequeña dirigida) o cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, antes del inicio del tratamiento de prueba, o no recuperado de un evento adverso (AA) relacionado con dichas terapias, con las siguientes excepciones: Se permite la radioterapia paliativa administrada con una técnica normal de conservación de órganos; Se permiten eritropoyetina, darbepoetina-α y factor estimulante de colonias de granulocitos; Se permiten las terapias hormonales que actúan sobre el eje hipotálamo-pituitario-gonadal (es decir, agonistas/antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante). No se permite ninguna otra terapia hormonal contra el cáncer.
  • Cirugía mayor (según lo considere el investigador) por cualquier motivo, excepto biopsia de diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento de prueba, o no se recuperó por completo de la cirugía dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento de prueba.
  • Los sujetos que reciben agentes inmunosupresores (como esteroides) por cualquier motivo deben dejar de tomar estos medicamentos antes de comenzar el tratamiento de prueba, con las siguientes excepciones: los sujetos con insuficiencia suprarrenal pueden continuar con los corticosteroides a una dosis de reemplazo fisiológica, equivalente a ≤ 10 mg de prednisona al día; Se permite la administración de esteroides a través de una vía conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intraocular o inhalación); La administración previa o en curso de esteroides sistémicos para el manejo de un fenómeno alérgico agudo es aceptable siempre que se anticipe que la administración de esteroides se completará en 14 días, o que la dosis después de 14 días será equivalente a <= 10 mg prednisona diariamente.
• Cualquier tratamiento previo con cualquier forma de interlukin-12 (IL-12)
• Para las cohortes de expansión de NSCLC, CRC y UC, la terapia previa con cualquier anticuerpo / fármaco dirigido a las proteínas correguladoras de células T (puntos de control inmunitarios) como anti-PD-1, anti-PD-L1 o antígeno anticitotóxico de linfocitos T. El anticuerpo 4 (CTLA-4) está prohibido.
• Intolerancia a la terapia con inhibidores de puntos de control, definida por la aparición de un EA que requiere la suspensión del fármaco.
• Activo o antecedentes de tumores primarios o metastásicos del sistema nervioso central
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre
• Enfermedad maligna previa (que no sea la indicación para este ensayo) en los últimos 5 años (excepto cánceres de piel no melanoma tratados adecuadamente, carcinoma in situ de piel, vejiga, cuello uterino, colon/recto, mama o próstata) a menos que haya una remisión completa sin recurrencia adicional se logró al menos 2 años antes del ingreso al ensayo y se consideró que el sujeto se había curado sin necesidad de terapia adicional o que no se esperaba que fuera necesaria.

• Infecciones agudas o crónicas significativas que requieren tratamiento sistémico, incluidas, entre otras:

  • Historial de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido
  • Infección por hepatitis B o C (antígeno de superficie del VHB positivo y anticuerpo del núcleo del VHB positivo con reflejo para ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB positivo o anticuerpo del núcleo del VHB positivo solo con reflejo para el ADN del VHB positivo o anticuerpo del virus de la hepatitis C [VHC] positivo con reflejo para ácido ribonucleico [ARN] VHC positivo). Los sujetos con antecedentes de infección deben tener documentación de reacción en cadena de la polimerasa que indique que la infección se eliminó.
• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles si están estables con otro tratamiento médico y no cumplen el criterio de exclusión, incluida la enfermedad intercurrente no controlada.
• Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales (grado >= 3 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) v4.03, o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada)
• Antecedentes de reacción alérgica al metotrexato (puede haber trazas de metotrexato en M9241 como parte del proceso de fabricación) o antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier otro componente del fármaco del estudio y/o sus excipientes. Dado que M9241 contiene sacarosa como excipiente, también se excluyeron los sujetos que padecían intolerancia hereditaria a la fructosa.

• Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa de Grado > 1 NCI-CTCAE v4.03 con las siguientes excepciones:

  • El grado de neuropatía <= 2 es aceptable.
  • Todos los grados de alopecia aceptables.
  • La disfunción endocrina en la terapia de reemplazo es aceptable.
• Embarazo o lactancia
• Abuso conocido de alcohol o drogas según lo considere el investigador

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Hipertensión no controlada por terapias estándar (no estabilizada a 150/90 milímetros de mercurio (mm Hg) o menos)
  • Infección activa no controlada
  • Diabetes no controlada (p. ej., hemoglobina glicosilada [HgbA1c] >= 8 %)
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (o activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la New York Heart Association >= II ), o arritmia cardíaca grave que requiere medicación
• Todas las demás enfermedades significativas (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal, colitis crónica o aguda grave actual) o afecciones médicas crónicas (incluidas anomalías de laboratorio) que, en opinión del investigador, podrían afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento del ensayo o la interpretación de los resultados del ensayo.
• Cualquier condición psiquiátrica que prohíba la comprensión o el otorgamiento de un consentimiento informado o que limite el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
• Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada.
• Administración de una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al ingreso al ensayo.
• Cualquier sujeto con posible área de necrosis en curso (no relacionada con la enfermedad), como úlcera activa, herida que no cicatriza o fractura ósea intercurrente que puede estar en riesgo de cicatrización retrasada debido a la terapia del protocolo.
• Saturación de oxígeno < 90% en reposo, fibrosis pulmonar conocida o enfermedad pulmonar intersticial activa.
• Antecedentes de inmunodeficiencia congénita o activa, con excepción de la hipogammaglobulinemia adquirida relacionada con el tratamiento que requiere una infusión IV periódica de inmunoglobulina.