Ib-vaiheen tutkimus avelumabin turvallisuuden, siedettävyyden ja farmakokinetiikan (PK) arvioimiseksi yhdessä M9241:n (NHS-IL12) kanssa (JAVELIN IL-12) (COMBO)

Sisällyttämiskriteerit:

Osa A:

• Koehenkilöillä on oltava allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus.
• Miesten tai naisten ikä on yli (>=)18 vuotta.
• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti todistettuja metastaattisia tai paikallisesti edenneitä kiinteitä kasvaimia, joille ei ole olemassa standardihoitoa, standardihoito on epäonnistunut, koehenkilö ei siedä vakiintunutta hoitoa, jonka tiedetään tarjoavan kliinistä hyötyä heidän tilalleen, tai koehenkilö ei hyväksy standardihoitoa.
• Koehenkilöt, joita on aiemmin hoidettu tarkistuspisteen estäjällä, voivat ilmoittautua (paitsi alla laajennuskohorttien osalta).
• Vähintään yksi yksiulotteinen radiografisesti mitattavissa oleva leesio, joka perustuu vasteen arviointikriteerien kiinteiden kasvaimien (RECIST) versioon 1.1 (v1.1), paitsi koehenkilöillä, joilla on metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (CRPC) tai metastaattinen rintasyöpä ja jotka voidaan ottaa mukaan objektiivisten todisteiden perusteella taudista ilman mitattavissa olevaa vauriota.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–1 seulonnassa
• Arvioitu elinajanodote yli 12 viikkoa

• Riittävä hematologinen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Valkosolujen (WBC) määrä >= 3,0 × 10^9 litrassa (/l)
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1,5 × 10^9/l
  • Lymfosyyttien määrä >= 0,5 × 10^9/l
  • Verihiutaleiden määrä >= 100 × 10^9/l
  • Hemoglobiini >= 9 grammaa desilitraa kohden (g/dl) (saattaa olla verensiirtona)

• Riittävä maksan toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Kokonaisbilirubiinitaso on yhtä suuri kuin (<=) 1,5 × normaalin yläraja (ULN)
  • Aspartaattiaminotransferaasin (AST) tasot <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN laajentumiskohorteissa)
  • Alaniiniaminotransferaasin (ALT) tasot <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN laajennuskohorteissa)
  • Potilaat, joilla on dokumentoitu Gilbertin tauti, ovat sallittuja, jos kokonaisbilirubiini on > 1,5 mutta alle 3 × ULN
• Riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään arvioidulla kreatiniinipuhdistumalla >= 50 millilitraa minuutissa (ml/min) Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan
• Negatiivinen veriraskaustesti hedelmällisessä iässä olevien naisten seulonnassa. Tässä tutkimuksessa hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tarkoitetaan kaikkia murrosiän jälkeisiä naisia, elleivät he ole postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ajan, kirurgisesti steriilejä tai seksuaalisesti inaktiivisia.
• Erittäin tehokasta ehkäisyä (eli menetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa) on käytettävä ennen hoidon aloittamista, koehoidon ajan ja vähintään 50 päivää tutkimushoidon lopettamisen jälkeen sekä miehillä että naisilla, jos riski on olemassa. hedelmöitys on olemassa. Avelumabin ja M9241:n vaikutuksia ihmisen sikiön kehittymiseen ei tunneta; Näin ollen hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä.

Osa B:

• Tuoreen kasvainbiopsian saatavuus on pakollinen RCC-kohorttiin kelpaamiseksi. Biopsia tai kirurginen näyte tulee ottaa 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä IMP-antoa. Jos koehenkilöllä on 2 erillistä biopsiayritystä, joissa ei saada käyttökelpoista kudosta, rekisteröinti voi olla mahdollista lääkärinvalvojan kanssa käydyn keskustelun jälkeen. Muille laajennuskohorteille joko kasvainarkiston materiaalin (< 6 kuukautta vanha) tai tuoreiden biopsioiden (saatavien 28 päivän kuluessa) saatavuus on hyväksyttävää, jos jokin näistä on pakollinen. Formaliinilla kiinnitetyille parafiiniin upotetuille näytteille voidaan toimittaa joko lohko tai leikkeitä (> 15). Kasvainbiopsioiden ja kasvainarkiston materiaalin on oltava biomarkkeriarviointiin soveltuvaa
• Paikallisesti edennyt tai metastaattinen UC, joka on edennyt vähintään yhden aikaisemman platinapohjaisen kemoterapian aikana tai sen jälkeen ja jota ei ole aiemmin hoidettu anti-PD-1/PD-L1-aineilla: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen uroteelin siirtymäsolusyöpä (mukaan lukien munuaislantio, virtsaputket, virtsarakko ja virtsaputki). Potilaiden on täytynyt olla edenneet hoidon aikana tai sen jälkeen vähintään yhdellä platinaa sisältävällä hoito-ohjelmalla leikkaukseen kelpaamattoman paikallisesti edenneen tai metastaattisen UC- tai taudin uusiutumisen vuoksi. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet aiempaa adjuvantti-/neoadjuvanttikemoterapiaa ja jotka etenivät 12 kuukauden sisällä platinaa sisältävästä hoidosta, katsotaan toiseksi linjaksi. Koehenkilöillä, joilla on sekalainen histologia, vaaditaan hallitseva siirtymäsolukuvio.
• Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), ensilinjan metastaattinen: Vaihe IV (per seitsemäs kansainvälinen keuhkosyövän tutkimusjärjestö) histologisesti vahvistettu NSCLC. Koehenkilöt eivät saa olla saaneet hoitoa metastaattiseen sairauteensa. Koehenkilöt olisivat voineet saada adjuvanttia kemoterapiaa tai paikallista alueellista hoitoa, joka sisälsi kemoterapian paikallisesti edenneen taudin vuoksi, kunhan sairaus uusiutui vähintään 6 kuukautta viimeisen kemoterapian päättymisen jälkeen. Vain epidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR) ja anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) villityyppi ovat sallittuja (eli EGFR-mutaatio ja ALK-translokaatio / uudelleenjärjestely poissuljettu). Muut kuin levyepiteelisolujen histologiat ja koskaan / entiset kevyesti tupakoivat (< 15 pakkausvuotta) levyepiteelisyöpäpotilaat (paikallisen hoitostandardin mukaan) vaativat testin, jos tilaa ei tunneta. Koehenkilöillä on oltava alhainen kasvaimen PD-L1-ekspressio, joka määritellään < 50 %:n tuumoriosuuden pistemäärä, joka on määritetty käyttämällä PD-L1 IHC 22C3 pharmDx -testiä tai vastaavaa Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksymää PD-L1-testiä. Joko kasvainarkiston materiaalin tai tuoreiden biopsioiden saatavuus 28 päivän sisällä on hyväksyttävää, jos jokin näistä on pakollinen. FFPE-näytteitä varten voidaan tarjota joko lohko tai osia (> 15). Kasvainbiopsioiden ja kasvainarkiston materiaalin on oltava biomarkkeriarviointiin soveltuvaa. Tätä kohorttia ei avata ilmoittautumista varten Belgiassa, Espanjassa, Ranskassa, Saksassa, Unkarissa, Italiassa, Alankomaissa, Espanjassa ja Yhdistyneessä kuningaskunnassa.
• Kolorektaalisyöpä (CRC): Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu uusiutuva tai refraktaarinen metastaattinen CRC (Amerikan syövän sekakomitean / International Union Against Cancer Tumor Node Metastasis [TNM] Staging Systemin seitsemäs painos) mukaan aiemman oksaliplatiinia/fluoropyrimidiiniä ja/tai tai irinotekaani / fluoripyrimidiini ja, jos kelpaa, setuksimabi (Erbitux®) ja bevasitsumabi (Avastin®). Vain henkilöt, joilla on pieni mikrosatelliitin epävakaus (MSI) tai mikrosatelliittistabiili (MSS) metastaattinen CRC, ovat kelvollisia. Koehenkilöille, joilla ei ole olemassa MSI-testituloksia, MSI-status suoritetaan paikallisesti Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioidulla IHC- tai polymeraasiketjureaktioon (PCR) perustuvalla testillä (PCR-pohjainen MSI-testi on edullinen). Koehenkilöiden on oltava valmiita hoidon aikana suoritettavaan biopsiaan. Joko kasvainarkiston materiaalin tai tuoreiden biopsioiden saatavuus 28 päivän sisällä on hyväksyttävää, jos jokin näistä on pakollinen. FFPE-näytteitä varten voidaan tarjota joko lohko tai osia (> 15). Kasvainbiopsioiden ja kasvainarkiston materiaalin on oltava biomarkkeriarviointiin soveltuvaa. Belgiassa, Tšekin tasavallassa, Ranskassa, Saksassa, Unkarissa, Italiassa, Alankomaissa, Espanjassa ja Yhdistyneessä kuningaskunnassa toisen linjan koehenkilöiden olisi pitänyt käyttää loppuun käytettävissä olevia toissijaisia ​​tutkimuksia tai niitä on pidetty kelpaamattomina tai suvaitsemattomina (tutkijan mielestä). rivin kemoterapiavaihtoehtoja.
• Munuaissolukarsinooma (RCC), primaarisen immuunitarkistuspisteen estäjän epäonnistuminen: Histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu metastaattinen RCC, jossa on selkeä solualatyypin komponentti. Koehenkilöillä on täytynyt olla etenevä sairaus (PD) 6 kuukauden sisällä tai paras kokonaisvaste stabiiliin sairauteen (SD) ≥ 6 kuukauden ajan hoidon aloittamisesta millä tahansa vasta-aineella/lääkkeellä, joka kohdistuu T-solujen yhteissäätelyproteiineihin (immuunitarkistuspisteet), kuten anti- PD-1, anti-PD-L1 tai antisytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni-4 (CTLA-4) edenneen tai metastaattisen taudin hoitoon (joko monoterapiana tai yhdistelmähoitona, missä tahansa linjassa). Ilmoittautumiseen tarvitaan tuore kasvainbiopsia. Jos koehenkilöllä on 2 erillistä biopsiayritystä, joissa ei saada käyttökelpoista kudosta, rekisteröinti voi olla mahdollista Medical Monitorin kanssa käydyn keskustelun jälkeen. Koehenkilöiden on oltava valmiita hoidon aikana suoritettavaan biopsiaan. Ranskassa tutkimuspisteen estäjähoidon lisäksi tutkimushenkilöiden olisi pitänyt jo saada suositeltua paikallista standardihoitoa tutkijan harkinnan mukaan.

Poissulkemiskriteerit:

• Samanaikainen hoito ei-sallitulla lääkkeellä/interventiolla (lueteltu alla)

  • Syöpähoito (esim. sytoreduktiivinen hoito, sädehoito, immuunihoito, sytokiinihoito, monoklonaalinen vasta-aine, kohdennettu pienimolekyylinen hoito) tai mikä tahansa tutkimuslääke 4 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen koehoidon aloittamista tai ei toipunut tällaisiin hoitoihin liittyvistä haittatapahtumista (AE) seuraavin poikkeuksin: Palliatiivinen sädehoito, joka annetaan normaalilla elintä säästävällä tekniikalla, on sallittu; Erytropoietiini, darbepoetiini-α ja granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä sallittu; Hypotalamus-aivolisäke-sukurauhasten akseliin vaikuttavat hormonihoidot ovat sallittuja (esim. luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin agonisti/antagonistit). Mitään muuta hormonaalista syöpähoitoa ei sallita.
  • Suuri leikkaus (tutkijan arvioiden mukaan) mistä tahansa syystä, paitsi diagnostista biopsiaa, 4 viikon sisällä ennen koehoidon aloittamista tai ei täysin toipunut leikkauksesta 4 viikon kuluessa ennen koehoidon aloittamista.
  • Potilaiden, jotka saavat immunosuppressiivisia aineita (kuten steroideja) mistä tahansa syystä, on vähennettävä näitä lääkkeitä ennen koehoidon aloittamista seuraavin poikkeuksin: Lisämunuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat voivat jatkaa kortikosteroidien käyttöä fysiologisella korvausannoksella, joka vastaa ≤ 10 mg prednisonia päivässä; Steroidien antaminen reittiä pitkin, jonka tiedetään johtavan minimaaliseen systeemiseen altistumiseen (paikallinen, intranasaalinen, intraokulaarinen tai inhalaatio), on sallittu; Aiempi tai jatkuva systeemisten steroidien antaminen akuutin allergisen ilmiön hoitoon on hyväksyttävää niin kauan kuin steroidien antamisen odotetaan valmistuvan 14 päivässä tai että annos 14 päivän jälkeen vastaa <= 10 mg prednisonia päivittäin.
• Mikä tahansa aikaisempi hoito interlukiini-12:n (IL-12) muodolla
• NSCLC-, CRC- ja UC-laajennuskohorteissa: aiempi hoito millä tahansa vasta-aineella/lääkkeellä, joka kohdistuu T-solujen yhteissäätelyproteiineihin (immuunitarkistuspisteet), kuten anti-PD-1, anti-PD-L1 tai antisytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni. 4 (CTLA-4) -vasta-aine on kielletty.
• Suorituskyvyttömyys tarkistuspisteen estäjähoitoon, joka määritellään lääkkeen lopettamista vaativan haittavaikutuksen esiintymisenä.
• Aktiiviset tai aiemmat primaariset tai metastaattiset keskushermoston kasvaimet
• Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto
• Aiempi pahanlaatuinen sairaus (muu kuin tämän tutkimuksen käyttöaihe) viimeisen viiden vuoden aikana (paitsi asianmukaisesti hoidetut ei-melanooma-ihosyövät, ihon, virtsarakon, kohdunkaulan, paksu-/peräsuolen, rintojen tai eturauhasen karsinooma in situ), ellei täydellinen remissio ilman uusiutumista saavutettiin vähintään 2 vuotta ennen tutkimukseen tuloa, ja koehenkilön katsottiin parantuneen ilman, että lisähoitoa vaadittiin tai sen ei odotettu tarvitsevan.

• Merkittävät akuutit tai krooniset infektiot, jotka vaativat systeemistä hoitoa, mukaan lukien mm.

  • Aiemmat positiiviset testit ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän varalta
  • B- tai C-hepatiitti-infektio (HBV-pinta-antigeenipositiivinen ja HBV-ydinvasta-ainepositiivinen refleksi positiiviseen HBV-deoksiribonukleiinihappoon (DNA) tai HBV-ydinvasta-aine-positiivinen yksinään refleksin kanssa positiiviselle HBV-DNA:lle tai positiivinen hepatiitti C-viruksen [HCV]-vasta-aine, jonka refleksi on positiivinen HCV ribonukleiinihappo [RNA]). Koehenkilöillä, joilla on aiempia infektioita, on oltava polymeraasiketjureaktiodokumentaatio siitä, että infektio on poistettu.
• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua immunostimuloivan aineen saamisen yhteydessä. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi, hypo- tai hypertyroidisairaus, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelpoisia, jos he ovat vakaita muun lääketieteellisen hoidon aikana eivätkä täytä poissulkemiskriteeriä, mukaan lukien hallitsematon vuorovaikutteinen sairaus
• Tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (Grade>= 3 National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) v4.03, tai hallitsematon astma (eli 3 tai useampia osittain hallitun astman piirteitä)
• Aiempi allerginen reaktio metotreksaatille (M9241:ssä saattaa olla pieni määrä metotreksaattia osana valmistusprosessia) tai vakava yliherkkyysreaktio jollekin muulle tutkimuslääkkeen aineosalle ja/tai niiden apuaineille. Koska M9241 sisältää sakkaroosia apuaineena, myös perinnöllisestä fruktoosi-intoleranssista kärsivät henkilöt eivät kuulu

• Jatkuva toksisuus, joka liittyy aiempaan Grade > 1 NCI-CTCAE v4.03 -hoitoon seuraavin poikkeuksin:

  • Neuropatia aste <= 2 on hyväksyttävä.
  • Kaikki alopecia-asteet hyväksyttäviä.
  • Endokriiniset toimintahäiriöt korvaushoidossa hyväksytään.
• Raskaus tai imetys
• Tiedossa oleva alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö, kuten tutkija arvioi

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Hypertensio, joka ei ole hallinnassa tavallisilla hoidoilla (ei stabiloitu 150/90 elohopeamillimetriin (mm Hg) tai sen alle)
  • Hallitsematon aktiivinen infektio
  • Hallitsematon diabetes (esim. glykosyloitu hemoglobiini [HgbA1c] >= 8 %)
• Kliinisesti merkittävä (tai aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokitusluokka >= II ), tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä
• Kaikki muut merkittävät sairaudet (esim. tulehduksellinen suolistosairaus, nykyinen vakava akuutti tai krooninen paksusuolentulehdus) tai krooniset sairaudet (mukaan lukien laboratoriopoikkeavuudet), jotka tutkijan mielestä voivat heikentää koehenkilön sietokykyä koehoidon tai tutkimustulosten tulkinnan suhteen.
• Mikä tahansa psykiatrinen tila, joka estäisi tietoisen suostumuksen ymmärtämisen tai lopettamisen tai joka rajoittaisi koevaatimusten noudattamista.
• Oikeuskelpoisuus tai rajoitettu oikeustoimikelpoisuus.
• Elävän rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
• Kaikki potilaat, joilla on mahdollisesti meneillään oleva (ei-sairaus) nekroosialue, kuten aktiivinen haavauma, ei-parantuva haava tai väliaikainen luunmurtuma, joka saattaa olla vaarassa parantua viivästyneenä protokollahoidon vuoksi.
• Happisaturaatio < 90 % levossa, tunnettu keuhkofibroosi tai aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Aiemmin synnynnäinen tai aktiivinen immuunipuutos, lukuun ottamatta hankittua hoitoon liittyvää hypogammaglobulinemiaa, joka vaatii säännöllistä IV-immunoglobuliini-infuusiota.