En fase Ib-studie for å evaluere sikkerheten, toleransen og farmakokinetikken (PK) til Avelumab i kombinasjon med M9241(NHS-IL12) (JAVELIN IL-12) (COMBO)

Inklusjonskriterier:

Del A:

• Forsøkspersonene må ha signert skriftlig informert samtykke.
• Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner er eldre enn lik (>=)18 år.
• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk påviste metastatiske eller lokalt avanserte solide svulster som det ikke finnes standardbehandling for, standardterapi har mislyktes, pasienten er intolerant overfor etablert terapi som er kjent for å gi kliniske fordeler for deres tilstand, eller standardterapi er ikke akseptabelt for pasienten.
• Forsøkspersoner som tidligere har blitt behandlet med en sjekkpunkthemmer kan melde seg på (unntatt som beskrevet nedenfor for ekspansjonskohorter).
• Minst 1 endimensjonal radiografisk målbar lesjon basert på Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1 (v1.1), bortsett fra forsøkspersoner med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC) eller metastatisk brystkreft som kan være registrert med objektive bevis sykdom uten målbar lesjon.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1 ved screening
• Estimert forventet levealder på mer enn 12 uker

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon som definert nedenfor:

  • Antall hvite blodlegemer (WBC) >= 3,0 × 10^9 per liter (/L)
  • Absolutt nøytrofiltall >= 1,5 × 10^9/L
  • Lymfocyttantall >= 0,5 × 10^9/L
  • Blodplateantall >= 100 × 10^9/L
  • Hemoglobin >= 9 gram per desiliter (g/dL) (kan ha blitt transfundert)

• Tilstrekkelig leverfunksjon som definert nedenfor:

  • Et totalt bilirubinnivå er lik (<=) 1,5 × øvre grense for normalområdet (ULN)
  • Aspartat aminotransferase (AST) nivåer <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN for ekspansjonskohorter)
  • Alaninaminotransferase (ALT) nivåer <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN for ekspansjonskohorter)
  • Personer med dokumentert Gilbert-sykdom er tillatt hvis total bilirubin > 1,5 men mindre enn 3 × ULN
• Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert av en estimert kreatininclearance >= 50 milliliter per minutt (mL/min) i henhold til Cockcroft-Gault-formelen
• Negativ blodgraviditetstest på Screening for kvinner i fertil alder. For formålet med denne studien er kvinner i fertil alder definert som alle kvinnelige forsøkspersoner etter puberteten med mindre de er postmenopausale i minst 1 år, kirurgisk sterile eller seksuelt inaktive.
• Svært effektiv prevensjon (dvs. metoder med en sviktprosent på mindre enn 1 % per år) må brukes før behandlingsstart, for varighet av prøvebehandlingen og i minst 50 dager etter avsluttet studiebehandling for både menn og kvinner hvis risiko unnfangelse eksisterer. Effekten av avelumab og M9241 på utviklende menneskefoster er ukjent; Derfor må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke svært effektiv prevensjon.

Del B:

• Tilgjengelighet av en ny tumorbiopsi er obligatorisk for kvalifisering i RCC-kohorten. Biopsien eller den kirurgiske prøven bør tas innen 28 dager før første IMP-administrasjon. Hvis en forsøksperson har 2 separate biopsiforsøk der brukbart vev ikke oppnås, kan påmelding være mulig etter diskusjon med medisinsk monitor. For andre ekspansjonskohorter er tilgjengelighet av enten tumorarkivmateriale (< 6 måneder gammelt) eller ferske biopsier (innhentet innen 28 dager) akseptabelt, og en av disse er obligatorisk. For formalinfikserte parafininnstøpte prøver kan enten blokk eller seksjoner (> 15) leveres. Tumorbiopsier og tumorarkivmateriale må være egnet for biomarkørvurdering
• Lokalt avansert eller metastatisk UC som har progrediert under eller etter minst én tidligere platinabasert kjemoterapi og ikke tidligere behandlet med anti-PD-1/PD-L1-midler: Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk overgangscellekarsinom av urotel (inkludert nyrebekkenet, urinlederne, urinblæren og urinrøret). Pasienter må ha progrediert under eller etter behandling med minst 1 platinaholdig regime for inoperabel lokalt avansert eller metastatisk UC eller tilbakefall av sykdom. Pasienter som tidligere har fått adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi og progredierte innen 12 måneder etter behandling med et regime som inneholder platina, vil bli vurdert som andre linje. Personer med blandede histologier må ha et dominerende overgangscellemønster.
• Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), førstelinjemetastatisk: Stadium IV (per syvende International Association for the Study of Lung Cancer-klassifisering) bekreftet histologisk NSCLC. Forsøkspersonene skal ikke ha fått behandling for sin metastatiske sykdom. Forsøkspersonene kunne ha fått adjuvant kjemoterapi eller loko-regional behandling som inkluderte kjemoterapi for lokalt avansert sykdom, så lenge sykdomsresidiv inntraff minst 6 måneder etter fullført siste administrasjon av kjemoterapi. Bare epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) og anaplastisk lymfomkinase (ALK) villtype er tillatt (dvs. EGFR-mutasjon og ALK-translokasjon/re-arrangement utelukket). Ikke-plateepitel-histologier og aldri/tidligere lettrøykere (< 15 år) plateepitelkarsinom (i henhold til lokal standard for omsorg) krever testing hvis status er ukjent. Forsøkspersonene må ha lav tumor-PD-L1-ekspresjon definert som < 50 % tumorandelsscore bestemt ved bruk av PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-test eller en tilsvarende Food and Drug Administration (FDA)-godkjent PD-L1-test. Tilgjengelighet av enten tumorarkivmateriale eller ferske biopsier innen 28 dager er akseptabelt, og en av disse er obligatorisk. For FFPE-prøver kan enten blokk eller seksjoner (> 15) leveres. Tumorbiopsier og tumorarkivmateriale må være egnet for biomarkørvurdering. Denne kohorten vil ikke bli åpnet for påmelding i Belgia, Tsjekkia, Frankrike, Tyskland, Ungarn, Italia, Nederland, Spania og Storbritannia.
• Kolorektal kreft (CRC): Histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende eller refraktær metastatisk CRC (i henhold til American Joint Committee on Cancer / International Union Against Cancer Tumor Node Metastasis [TNM] Staging System, syvende utgave) etter svikt i tidligere behandling som inneholder oksaliplatin/fluoropyrimidin og/ eller irinotekan/fluoropyrimidin og, hvis kvalifisert, cetuximab (Erbitux®) og bevacizumab (Avastin®). Kun personer med mikrosatellitt-instabilitet (MSI)-lav eller mikrosatellittstabil (MSS) metastatisk CRC er kvalifisert. Forsøkspersoner uten eksisterende MSI-testresultater vil få MSI-status utført lokalt av en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert IHC eller polymerasekjedereaksjon (PCR)-basert test (PCR-basert MSI-test foretrekkes). Forsøkspersonene må være villige til å gjennomgå en biopsiprosedyre under behandling. Tilgjengelighet av enten tumorarkivmateriale eller ferske biopsier innen 28 dager er akseptabelt, og en av disse er obligatorisk. For FFPE-prøver kan enten blokk eller seksjoner (> 15) leveres. Tumorbiopsier og tumorarkivmateriale må være egnet for biomarkørvurdering. For Belgia, Tsjekkia, Frankrike, Tyskland, Ungarn, Italia, Nederland, Spania og Storbritannia, bør forsøkspersoner i andrelinjeinnstillingen ha utmattet eller anses som ikke kvalifiserte eller intolerante (etter etterforskerens mening) av tilgjengelige andre- linje kjemoterapi alternativer.
• Nyrecellekarsinom (RCC), primær immunkontrollpunkthemmersvikt: Histologisk eller cytologisk dokumentert metastatisk RCC med en komponent av klarcellet subtype. Forsøkspersonene må ha hatt progressiv sykdom (PD) innen 6 måneder eller beste totalrespons av stabil sykdom (SD) i ≥ 6 måneder etter start av terapi med antistoff/medikamenter som er målrettet mot T-celle co-regulerende proteiner (immunkontrollpunkter) som anti- PD-1, anti-PD-L1 eller anticytotoksisk T-lymfocyttantigen-4 (CTLA-4) for avansert eller metastatisk sykdom (enten som monoterapi eller kombinasjonsterapi, i hvilken som helst linje). Ny tumorbiopsi er nødvendig for påmelding. Hvis en forsøksperson har 2 separate biopsiforsøk der brukbart vev ikke er oppnådd, kan påmelding være mulig etter diskusjon med Medical Monitor. Forsøkspersonene må være villige til å gjennomgå en biopsiprosedyre under behandling. I Frankrike, i tillegg til å ha mottatt behandling med sjekkpunkthemmere, skulle forsøkspersoner allerede ha mottatt anbefalt lokal standardbehandling etter etterforskerens skjønn.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig behandling med et ikke-tillatt legemiddel/intervensjon (listet opp nedenfor)

  • Antikreftbehandling (f.eks. cytoreduktiv terapi, strålebehandling, immunterapi, cytokinterapi, monoklonalt antistoff, målrettet behandling med små molekyler) eller et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel innen 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før oppstart av prøvebehandling, eller ikke utvunnet fra uønskede hendelser (AE) relatert til slike terapier, med følgende unntak: Palliativ strålebehandling gitt i en normal organsparende teknikk er tillatt; Erytropoietin, darbepoetin-α og granulocyttkolonistimulerende faktor tillatt; Hormonbehandlinger som virker på hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen er tillatt (dvs. luteiniserende hormonfrigjørende hormonagonist/antagonister). Ingen annen hormonbehandling mot kreft er tillatt.
  • Større kirurgi (som vurderes av etterforsker) uansett årsak, unntatt diagnostisk biopsi, innen 4 uker før oppstart av prøvebehandling, eller ikke fullstendig restituert fra operasjon innen 4 uker før start av prøvebehandling.
  • Pasienter som får immunsuppressive midler (som steroider) av en eller annen grunn bør trappes ned med disse legemidlene før oppstart av prøvebehandling, med følgende unntak: Pasienter med binyrebarksvikt kan fortsette med kortikosteroider med fysiologisk erstatningsdose, tilsvarende ≤ 10 mg prednison daglig; Administrering av steroider via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intraokulær eller inhalering) er tillatt; Tidligere eller pågående administrering av systemiske steroider for behandling av et akutt allergisk fenomen er akseptabelt så lenge det forventes at administreringen av steroider vil være fullført i løpet av 14 dager, eller at dosen etter 14 dager vil tilsvare <= 10 mg prednison daglig.
• Enhver tidligere behandling med noen form for interlukin-12 (IL-12)
• For NSCLC-, CRC- og UC-ekspansjonskohorter, tidligere behandling med antistoff/medikamenter som er målrettet mot T-celle-koregulerende proteiner (immunkontrollpunkter) som anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anticytotoksisk T-lymfocytt-antigen- 4 (CTLA-4) antistoff er forbudt.
• Intoleranse for behandling med sjekkpunkthemmere, som definert av forekomsten av en bivirkning som krever seponering av medikamentet.
• Aktiv eller historie med primære eller metastatiske svulster i sentralnervesystemet
• Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon
• Tidligere ondartet sykdom (annet enn indikasjonen for denne studien) i løpet av de siste 5 årene (unntatt tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft, karsinom in situ av hud, blære, livmorhals, tykktarm/endetarm, bryst eller prostata) med mindre en fullstendig remisjon uten ytterligere gjentakelse ble oppnådd minst 2 år før prøvestart, og forsøkspersonen ble ansett for å ha blitt helbredet uten at det var nødvendig eller forventet å kreve ytterligere behandling.

• Betydelige akutte eller kroniske infeksjoner som krever systemisk terapi, inkludert blant annet:

  • Anamnese med testing av positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom
  • Hepatitt B- eller C-infeksjon (HBV-overflateantigenpositiv og HBV-kjerneantistoffpositiv med refleks til positiv HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA) eller HBV-kjerneantistoffpositiv alene med refleks til positivt HBV-DNA eller positivt hepatitt C-virus [HCV]-antistoff med refleks til positiv HCV-ribonukleinsyre [RNA]). Personer med infeksjonshistorie må ha polymerasekjedereaksjonsdokumentasjon på at infeksjonen er ryddet.
• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel. Personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert hvis de er stabile på annen medisinsk behandling og ikke oppfyller eksklusjonskriterium inkludert ukontrollert interkurrent sykdom
• Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (Grade>= 3 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) v4.03, eller ukontrollert astma (dvs. 3 eller flere trekk ved delvis kontrollert astma)
• Anamnese med allergisk reaksjon på metotreksat (spor metotreksat kan være tilstede i M9241 som en del av produksjonsprosessen) eller historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon overfor andre ingredienser i studiemedikament(er) og/eller deres hjelpestoffer. Siden M9241 inneholder sukrose som hjelpestoff, er forsøkspersoner som lider av arvelig fruktoseintoleranse også ekskludert

• Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling av grad > 1 NCI-CTCAE v4.03 med følgende unntak:

  • Nevropati Grad <= 2 er akseptabelt.
  • Alle grader av alopecia aksepteres.
  • Endokrin dysfunksjon ved erstatningsterapi er akseptabel.
• Graviditet eller amming
• Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk som vurderes av etterforskeren

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • Hypertensjon ukontrollert av standardbehandlinger (ikke stabilisert til 150/90 millimeter kvikksølv (mm Hg) eller lavere)
  • Ukontrollert aktiv infeksjon
  • Ukontrollert diabetes (f.eks. glykosylert hemoglobin [HgbA1c] >= 8 %)
• Klinisk signifikant (eller aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification Class >= II ), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering
• Alle andre signifikante sykdommer (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom, nåværende alvorlig akutt eller kronisk kolitt) eller kroniske medisinske tilstander (inkludert laboratorieavvik) som etter Investigators oppfatning kan svekke forsøkspersonens toleranse for prøvebehandling eller tolkning av prøveresultater.
• Enhver psykiatrisk tilstand som vil hindre forståelse eller opphør av informert samtykke eller som vil begrense overholdelse av prøvekrav.
• Juridisk inhabilitet eller begrenset rettslig handleevne.
• Administrering av en levende vaksine innen 30 dager før prøvestart.
• Enhver person med mulig område med pågående nekrose (ikke sykdomsrelatert), for eksempel aktivt sår, ikke-helende sår eller interkurrent benbrudd som kan ha risiko for forsinket tilheling på grunn av protokollbehandling.
• Oksygenmetning < 90 % i hvile, kjent lungefibrose eller aktiv interstitiell lungesykdom.
• Anamnese med medfødt eller aktiv immunsvikt, med unntak av ervervet behandlingsrelatert hypogammaglobulinemi som krever periodisk IV-immunoglobulininfusjon.