En fas Ib-studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik (PK) av Avelumab i kombination med M9241(NHS-IL12) (JAVELIN IL-12) (COMBO)

Inklusionskriterier:

Del A:

• Försökspersoner måste ha undertecknat skriftligt informerat samtycke.
• Manliga eller kvinnliga försökspersoner är äldre än lika med (>=)18 år.
• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bevisade metastaserande eller lokalt avancerade solida tumörer för vilka ingen standardterapi existerar, standardterapi har misslyckats, patienten är intolerant mot etablerad terapi som är känd för att ge klinisk nytta för deras tillstånd, eller standardterapi är inte acceptabel för patienten.
• Försökspersoner som tidigare har behandlats med en checkpoint-hämmare kan anmäla sig (förutom vad som beskrivs nedan för expansionskohorter).
• Minst 1 endimensionell radiografiskt mätbar lesion baserad på Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 (v1.1), förutom försökspersoner med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) eller metastaserande bröstcancer som kan vara inskrivna med objektiva bevis av sjukdom utan en mätbar lesion.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1 vid screening
• Beräknad förväntad livslängd på mer än 12 veckor

• Adekvat hematologisk funktion enligt definitionen nedan:

  • Antal vita blodkroppar (WBC) >= 3,0 × 10^9 per liter (/L)
  • Absolut antal neutrofiler >= 1,5 × 10^9/L
  • Antal lymfocyter >= 0,5 × 10^9/L
  • Trombocytantal >= 100 × 10^9/L
  • Hemoglobin >= 9 gram per deciliter (g/dL) (kan ha transfunderats)

• Adekvat leverfunktion enligt definitionen nedan:

  • En total bilirubinnivå är lika med (<=) 1,5 × övre normalgränsen (ULN)
  • Aspartataminotransferasnivåer (AST) <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN för expansionskohorter)
  • Nivåer av alaninaminotransferas (ALT) <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN för expansionskohorter)
  • Patienter med dokumenterad Gilberts sjukdom är tillåtna om totalt bilirubin > 1,5 men mindre än 3 × ULN
• Adekvat njurfunktion definierad av en uppskattad kreatininclearance >= 50 milliliter per minut (mL/min) enligt Cockcroft-Gaults formel
• Negativt blodgraviditetstest vid Screening för fertila kvinnor. I denna studie definieras kvinnor i fertil ålder som alla kvinnliga försökspersoner efter puberteten såvida de inte är postmenopausala i minst 1 år, kirurgiskt sterila eller sexuellt inaktiva.
• Mycket effektiv preventivmedel (dvs. metoder med en sviktfrekvens på mindre än 1 % per år) måste användas före behandlingsstart, under försöksbehandlingens varaktighet och i minst 50 dagar efter avslutad studiebehandling för både män och kvinnor om risk befruktning existerar. Effekterna av avelumab och M9241 på utvecklande mänskliga foster är okända; Kvinnor i fertil ålder och män måste därför komma överens om att använda mycket effektiva preventivmedel.

Del B:

• Tillgängligheten av en ny tumörbiopsi är obligatorisk för berättigande i RCC-kohorten. Biopsi- eller kirurgiska provet ska tas inom 28 dagar före den första IMP-administreringen. Om en försöksperson har två separata biopsiförsök där användbar vävnad inte erhålls, kan inskrivning vara möjlig efter diskussion med Medical Monitor. För andra expansionskohorter är tillgången på antingen tumörarkivmaterial (< 6 månader gammalt) eller färska biopsier (erhållna inom 28 dagar) acceptabelt med en av dessa som obligatorisk. För formalinfixerade paraffininbäddade prover kan antingen block eller sektioner (> 15) tillhandahållas. Tumörbiopsier och tumörarkivmaterial måste vara lämpliga för biomarkörbedömning
• Lokalt avancerad eller metastaserad UC som har utvecklats under eller efter minst en tidigare platinabaserad kemoterapi och som inte tidigare behandlats med anti-PD-1/PD-L1-medel: Histologiskt eller cytologiskt bekräftat lokalt avancerat eller metastaserande övergångscellkarcinom av urotel (inklusive njurbäcken, urinledare, urinblåsa och urinrör). Försökspersonerna måste ha utvecklats under eller efter behandling med minst 1 platina-innehållande regim för inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad UC eller återfall av sjukdom. Patienter som tidigare fått adjuvant/neoadjuvant kemoterapi och utvecklats inom 12 månader efter behandling med en platina-innehållande regim kommer att betraktas som andra linjen. Försökspersoner med blandade histologier måste ha ett dominerande övergångscellmönster.
• Icke-småcellig lungcancer (NSCLC), första linjens metastaserande: Steg IV (per sjunde International Association for the Study of Lung Cancer-klassificering) bekräftade histologiskt NSCLC. Försökspersoner får inte ha fått behandling för sin metastaserade sjukdom. Försökspersonerna kunde ha fått adjuvant kemoterapi eller lokoregional behandling som inkluderade kemoterapi för lokalt avancerad sjukdom, så länge som sjukdomsåterfall inträffade minst 6 månader efter avslutad sista administrering av kemoterapi. Endast epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) och anaplastiskt lymfomkinas (ALK) vildtyp är tillåtna (dvs. EGFR-mutation och ALK-translokation/omarrangemang utesluts). Icke skivepitelcellshistologi och personer som aldrig/tidigare röker lätt (< 15 år) med skivepitelcancer (enligt lokal vårdstandard) kräver testning om status är okänd. Försökspersonerna måste ha lågt tumör-PD-L1-uttryck definierat som < 50 % tumörandelspoäng bestämd med PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-test eller ett motsvarande Food and Drug Administration (FDA)-godkänt PD-L1-test. Tillgänglighet av antingen tumörarkivmaterial eller färska biopsier inom 28 dagar är acceptabelt och en av dessa är obligatorisk. För FFPE-prover kan antingen block eller sektioner (> 15) tillhandahållas. Tumörbiopsier och tumörarkivmaterial måste vara lämpliga för biomarkörbedömning. Denna kohort kommer inte att öppnas för registrering i Belgien, Tjeckien, Frankrike, Tyskland, Ungern, Italien, Nederländerna, Spanien och Storbritannien.
• Kolorektal cancer (CRC): Histologiskt eller cytologiskt bekräftad återkommande eller refraktär metastatisk CRC (enligt American Joint Committee on Cancer / International Union Against Cancer Tumor Node Metastasis [TNM] Staging System sjunde upplagan) efter misslyckande av tidigare behandling som innehåller oxaliplatin/fluoropyrimidin och/ eller irinotekan/fluoropyrimidin och, om lämpligt, cetuximab (Erbitux®) och bevacizumab (Avastin®). Endast försökspersoner med mikrosatellitinstabilitet (MSI)-låg eller mikrosatellitstabil (MSS) metastatisk CRC är berättigade. Försökspersoner utan befintliga MSI-testresultat kommer att få MSI-status utförd lokalt av ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierat IHC eller polymeraskedjereaktion (PCR)-baserat test (PCR-baserat MSI-test är att föredra). Försökspersonerna måste vara villiga att genomgå en biopsiprocedur under behandlingen. Tillgänglighet av antingen tumörarkivmaterial eller färska biopsier inom 28 dagar är acceptabelt och en av dessa är obligatorisk. För FFPE-prover kan antingen block eller sektioner (> 15) tillhandahållas. Tumörbiopsier och tumörarkivmaterial måste vara lämpliga för biomarkörbedömning. För Belgien, Tjeckien, Frankrike, Tyskland, Ungern, Italien, Nederländerna, Spanien och Storbritannien bör försökspersoner i andra linjen ha uttömt eller anses vara olämpliga eller intoleranta (enligt utredarens uppfattning) av tillgängliga andra- linje kemoterapi alternativ.
• Njurcellscancer (RCC), primär immun checkpoint-hämmaresvikt: Histologiskt eller cytologiskt dokumenterad metastaserande RCC med en komponent av klarcellssubtyp. Försökspersonerna måste ha haft progressiv sjukdom (PD) inom 6 månader eller bästa övergripande svar av stabil sjukdom (SD) i ≥ 6 månader efter påbörjad behandling med antikroppar/läkemedel som riktar sig mot T-cells samreglerande proteiner (immunkontrollpunkter) såsom anti- PD-1, anti-PD-L1 eller anticytotoxisk T-lymfocytantigen-4 (CTLA-4) för avancerad eller metastaserande sjukdom (antingen som monoterapi eller kombinationsterapi, i valfri linje). Ny tumörbiopsi krävs för inskrivning. Om en patient har två separata biopsiförsök där användbar vävnad inte erhålls, kan inskrivning vara möjlig efter diskussion med Medical Monitor. Försökspersonerna måste vara villiga att genomgå en biopsiprocedur under behandlingen. I Frankrike borde försökspersonerna, förutom att ha fått behandling med kontrollpunktshämmare, redan fått rekommenderad lokal standardbehandling enligt utredarens bedömning.

Exklusions kriterier:

• Samtidig behandling med ett icke-tillåtet läkemedel/intervention (listad nedan)

  • Anticancerbehandling (t.ex. cytoreduktiv terapi, strålbehandling, immunterapi, cytokinterapi, monoklonal antikropp, målinriktad behandling med små molekyler) eller något prövningsläkemedel inom 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, före start av försöksbehandling eller inte återhämtad från biverkningar (AE) relaterade till sådana terapier, med följande undantag: Palliativ strålbehandling som ges med en normal organsparande teknik är tillåten; Erytropoietin, darbepoetin-α och granulocytkolonistimulerande faktor tillåts; Hormonterapier som verkar på hypotalamus-hypofys-gonadala axeln är tillåtna (dvs. luteiniserande hormonfrisättande hormonagonist/antagonister). Ingen annan hormonbehandling mot cancer är tillåten.
  • Större operation (som bedöms av utredaren) av någon anledning, förutom diagnostisk biopsi, inom 4 veckor före start av försöksbehandling, eller inte helt återställd från operation inom 4 veckor före start av försöksbehandling.
  • Patienter som får immunsuppressiva medel (såsom steroider) av någon anledning bör minskas av dessa läkemedel innan försöksbehandling påbörjas, med följande undantag: Patienter med binjurebarksvikt kan fortsätta med kortikosteroider med en fysiologisk ersättningsdos, motsvarande ≤ 10 mg prednison dagligen; Administrering av steroider via en väg som är känd för att resultera i en minimal systemisk exponering (topisk, intranasal, intraokulär eller inhalation) är tillåten; Tidigare eller pågående administrering av systemiska steroider för hantering av ett akut allergiskt fenomen är acceptabelt så länge det förväntas att administreringen av steroider kommer att slutföras inom 14 dagar, eller att dosen efter 14 dagar kommer att motsvara <= 10 mg prednison dagligen.
• All tidigare behandling med någon form av interlukin-12 (IL-12)
• För NSCLC-, CRC- och UC-expansionskohorter, före terapi med antikroppar/läkemedel som riktar sig mot T-cells samreglerande proteiner (immunkontrollpunkter) såsom anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anticytotoxisk T-lymfocytantigen- 4 (CTLA-4) antikropp är förbjuden.
• Intolerans mot behandling med checkpoint-hämmare, enligt definitionen av förekomsten av biverkningar som kräver utsättande av läkemedel.
• Aktiv eller anamnes på primära eller metastaserande tumörer i centrala nervsystemet
• Tidigare organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation
• Tidigare malign sjukdom (annat än indikationen för denna prövning) inom de senaste 5 åren (förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, karcinom in situ av hud, urinblåsa, livmoderhals, tjocktarm/ändtarm, bröst eller prostata) om inte en fullständig remission utan ytterligare återfall uppnåddes minst 2 år innan försöket påbörjades och försökspersonen ansågs ha blivit botad utan att någon ytterligare behandling krävdes eller förväntades krävas.

• Betydande akuta eller kroniska infektioner som kräver systemisk terapi inklusive bland annat:

  • Historik av att testa positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom
  • Hepatit B- eller C-infektion (HBV-ytantigenpositiv och HBV-kärnantikropp positiv med reflex till positiv HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) eller HBV-kärnantikropppositiv ensam med reflex till positivt HBV-DNA eller positiv hepatit C-virus [HCV]-antikropp med reflex till positiv HCV-ribonukleinsyra [RNA]). Försökspersoner med infektionshistoria måste ha polymeraskedjereaktionsdokumentation om att infektionen är borta.
• Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel. Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade om de är stabila på annan medicinsk behandling och inte uppfyller uteslutningskriterium inklusive okontrollerad interkurrent sjukdom
• Kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (Grade>= 3 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) v4.03, eller okontrollerad astma (dvs 3 eller fler kännetecken av delvis kontrollerad astma)
• Historik med allergisk reaktion mot metotrexat (spår av metotrexat kan förekomma i M9241 som en del av tillverkningsprocessen) eller historia av allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon annan ingrediens i studieläkemedel och/eller deras hjälpämnen. Eftersom M9241 innehåller sackaros som hjälpämne, utesluts även personer som lider av ärftlig fruktosintolerans

• Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling av grad > 1 NCI-CTCAE v4.03 med följande undantag:

  • Neuropati Grad <= 2 är acceptabelt.
  • Alla grader av alopeci accepteras.
  • Endokrin dysfunktion vid ersättningsterapi är acceptabel.
• Graviditet eller amning
• Känt alkohol- eller drogmissbruk som utredaren bedömer

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • Hypertoni okontrollerad av standardterapier (ej stabiliserad till 150/90 millimeter kvicksilver (mm Hg) eller lägre)
  • Okontrollerad aktiv infektion
  • Okontrollerad diabetes (t.ex. glykosylerat hemoglobin [HgbA1c] >= 8 %)
• Kliniskt signifikant (eller aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association Classification Class >= II ), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering
• Alla andra signifikanta sjukdomar (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom, aktuell svår akut eller kronisk kolit) eller kroniska medicinska tillstånd (inklusive laboratorieavvikelser) som enligt utredarens åsikt kan försämra försökspersonens tolerans för försöksbehandling eller tolkning av försöksresultat.
• Alla psykiatriska tillstånd som skulle förbjuda förståelse eller avslutande av informerat samtycke eller som skulle begränsa efterlevnaden av prövningskrav.
• Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet.
• Administrering av ett levande vaccin inom 30 dagar innan försöket påbörjas.
• Alla försökspersoner med eventuellt område med pågående nekros (icke-sjukdomsrelaterat), såsom aktivt sår, icke-läkande sår eller interkurrent benfraktur som kan löpa risk för fördröjd läkning på grund av protokollbehandling.
• Syremättnad < 90 % i vila, känd lungfibros eller aktiv interstitiell lungsjukdom.
• Medfödd eller aktiv immunbrist i anamnesen, med undantag för förvärvad behandlingsrelaterad hypogammaglobulinemi som kräver periodisk IV immunglobulininfusion.