Fázis Ib vizsgálat az avelumab biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikájának (PK) értékelésére az M9241 (NHS-IL12) kombinációban (JAVELIN IL-12) (COMBO)

Bevételi kritériumok:

A rész:

• Az alanyoknak aláírt írásos beleegyező nyilatkozattal kell rendelkezniük.
• A férfi vagy női alanyok életkora több mint (>=)18 év.
• Az alanyoknak szövettani vagy citológiailag igazolt metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott szolid tumorokkal kell rendelkezniük, amelyekre nem létezik standard terápia, a standard terápia sikertelen volt, az alany nem tolerálja a bevett terápiát, amelyről ismert, hogy klinikai előnyökkel jár az állapotukra, vagy a standard terápia nem elfogadható az alany számára.
• Azok az alanyok, akiket korábban ellenőrzőpont-gátlóval kezeltek, beiratkozhatnak (kivéve az alábbiakban a bővítési csoportokra vonatkozóakat).
• Legalább 1 egydimenziós radiográfiailag mérhető elváltozás a válasz értékelési kritériumai szilárd daganatokban (RECIST) 1.1-es verziója (v1.1) alapján, kivéve a metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarákban (CRPC) vagy áttétes emlőrákban szenvedő alanyokat, akiket objektív bizonyítékkal lehet bejegyezni mérhető elváltozás nélkül.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között a szűréskor
• A várható élettartam több mint 12 hét

• Megfelelő hematológiai funkció az alábbiak szerint:

  • Fehérvérsejtek (WBC) száma >= 3,0 × 10^9 literenként (/L)
  • Abszolút neutrofilszám >= 1,5 × 10^9/l
  • Limfocitaszám >= 0,5 × 10^9/l
  • Thrombocytaszám >= 100 × 10^9/L
  • Hemoglobin >= 9 gramm deciliterenként (g/dl) (lehet, hogy transzfundált)

• Megfelelő májfunkció az alábbiak szerint:

  • A teljes bilirubin szint kisebb, mint (<=) 1,5 × a normál felső határ (ULN)
  • Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) szintje <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN expanziós kohorszoknál)
  • Az alanin aminotranszferáz (ALT) szintje <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN expanziós kohorszoknál)
  • Dokumentált Gilbert-kórban szenvedő alanyok engedélyezettek, ha az összbilirubin > 1,5, de kevesebb, mint 3 × ULN
• Megfelelő vesefunkció, amelyet a becsült kreatinin-clearance >= 50 milliliter/perc (mL/perc) határoz meg a Cockcroft-Gault képlet szerint
• Negatív vér terhességi teszt a Szűrés fogamzóképes korú nők számára. Ebben a vizsgálatban a fogamzóképes korú nők a pubertás utáni összes női alany, kivéve, ha legalább 1 éve posztmenopauzában vannak, műtétileg sterilek vagy szexuálisan inaktívak.
• Nagyon hatékony fogamzásgátlást (azaz olyan módszereket, amelyek sikertelenségének aránya kevesebb, mint évi 1%) kell alkalmazni a kezelés megkezdése előtt, a próbakezelés időtartama alatt, és legalább 50 napig a vizsgálati kezelés leállítása után mind a férfiak, mind a nők esetében, ha fennáll a kockázat. a fogantatás létezik. Az avelumab és az M9241 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; így a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állniuk a rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába.

B rész:

• Az RCC kohorszban való részvételhez friss tumorbiopszia rendelkezésre állása kötelező. A biopsziát vagy a műtéti mintát az első IMP beadása előtt 28 napon belül le kell venni. Ha az alanynak 2 külön biopsziás kísérlete van, amelyek során nem nyernek használható szövetet, a felvételre az orvosi monitorral folytatott megbeszélést követően kerülhet sor. Más bővítési csoportok esetében elfogadható a tumor archív anyag (< 6 hónapos) vagy friss biopszia (28 napon belül) rendelkezésre állása, amelyek közül az egyik kötelező. Formalinnal fixált paraffinba ágyazott mintákhoz blokk vagy metszet (> 15) is biztosítható. A tumorbiopsziáknak és a daganat archív anyagának alkalmasnak kell lennie a biomarker értékelésére
• Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC, amely legalább egy korábbi platina alapú kemoterápia alatt vagy után progressziót szenvedett, és korábban nem kezelték PD-1/PD-L1 ellenes szerekkel: Szövettani vagy citológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy áttétes átmeneti sejtes urothelium karcinóma (beleértve vesemedence, ureterek, húgyhólyag és húgycső). Az inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC vagy betegség kiújulása miatt az alanyoknak előrehaladottnak kell lenniük legalább 1 platinatartalmú kezeléssel végzett kezelés alatt vagy után. Azok az alanyok, akik korábban adjuváns/neoadjuváns kemoterápiát kaptak, és a platinatartalmú kezelést követő 12 hónapon belül javultak, második vonalbelinek tekintendők. A vegyes hisztológiájú alanyoknak domináns átmeneti sejtmintával kell rendelkezniük.
• Nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC), első vonalbeli metasztatikus: IV. stádium (a hetedik Nemzetközi Tüdőrák-tanulmányi Társaság osztályozása szerint) szövettanilag igazolt NSCLC. Az alanyok nem részesültek kezelésben áttétes betegségük miatt. Az alanyok adjuváns kemoterápiát vagy lokális regionális kezelést kaphattak, amely magában foglalta a lokálisan előrehaladott betegség kemoterápiáját is, feltéve, hogy a betegség kiújulása legalább 6 hónappal az utolsó kemoterápia befejezése után következett be. Csak az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) és az anaplasztikus limfóma kináz (ALK) vad típusú használata engedélyezett (azaz az EGFR mutáció és az ALK transzlokáció/újrarendeződés kizárva). A nem laphámsejtes szövettan és a soha/volt enyhén dohányzó (< 15 csomagolási év) laphámsejtes karcinómás alanyok (a helyi ellátási standard szerint) vizsgálatot igényelnek, ha az állapot ismeretlen. Az alanyoknak alacsony PD-L1-expresszióval kell rendelkezniük, mint 50%-nál kisebb tumorarány-pontszám, amelyet PD-L1 IHC 22C3 pharmDx teszttel vagy egyenértékű Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyott PD-L1 teszttel határoztak meg. Akár a tumorarchívum anyaga, akár a friss biopszia 28 napon belül elérhető, ezek egyike kötelező. Az FFPE mintákhoz blokk vagy szakaszok (> 15) biztosíthatók. A tumorbiopsziáknak és a daganat archív anyagának alkalmasnak kell lennie a biomarker értékelésére. Ez a kohorsz nem nyitható meg Belgiumban, a Cseh Köztársaságban, Franciaországban, Németországban, Magyarországon, Olaszországban, Hollandiában, Spanyolországban és az Egyesült Királyságban.
• Kolorektális rák (CRC): Szövettani vagy citológiailag igazolt visszatérő vagy refrakter metasztatikus CRC (az American Joint Committee on Cancer / International Union Against Cancer Tumor Node Metastasis [TNM] stádiumrendszer hetedik kiadása szerint) az oxaliplatint/fluoropirimidint és/vagy//-et tartalmazó korábbi terápia sikertelensége után. vagy irinotekán/fluor-pirimidin és, ha alkalmas, cetuximab (Erbitux®) és bevacizumab (Avastin®). Csak a mikroszatellit-instabilitású (MSI) alacsony vagy mikroszatellitstabil (MSS) metasztatikus CRC-vel rendelkező alanyok jogosultak. Az MSI-teszt eredményeivel nem rendelkező alanyok MSI-státuszát helyileg, a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított IHC vagy polimeráz láncreakció (PCR) alapú teszttel végezzük el (előnyben részesítjük a PCR-alapú MSI-tesztet). Az alanyoknak hajlandónak kell lenniük a kezelés közbeni biopsziás eljárásra. Akár a tumorarchívum anyaga, akár a friss biopszia 28 napon belül elérhető, ezek egyike kötelező. Az FFPE mintákhoz blokk vagy szakaszok (> 15) biztosíthatók. A tumorbiopsziáknak és a daganat archív anyagának alkalmasnak kell lennie a biomarker értékelésére. Belgiumban, a Cseh Köztársaságban, Franciaországban, Németországban, Magyarországon, Olaszországban, Hollandiában, Spanyolországban és az Egyesült Királyságban a második vonalbeli alanyoknak ki kell merülniük, vagy alkalmatlannak vagy intoleránsnak kell tekinteni őket (a vizsgáló véleménye szerint) a rendelkezésre álló második vonal kemoterápiás lehetőségek.
• Vesesejtes karcinóma (RCC), elsődleges immunellenőrzési pont inhibitor kudarc: Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált metasztatikus RCC tiszta sejtaltípusú komponenssel. Az alanyoknak 6 hónapon belül progresszív betegségben (PD) kell lenniük, vagy stabil betegségre (SD) legalább 6 hónapig a terápia megkezdését követő ≥ 6 hónapon keresztül olyan antitesttel/gyógyszerekkel kell rendelkezniük, amelyek megcélozzák a T-sejt-koregulátor fehérjéket (immunellenőrző pontok), például az anti- PD-1, anti-PD-L1 vagy anticitotoxikus T limfocita antigén-4 (CTLA-4) előrehaladott vagy metasztatikus betegségek esetén (monoterápiaként vagy kombinációs terápiaként, bármely vonalban). A felvételhez friss tumorbiopszia szükséges. Ha egy alanynak 2 külön biopsziás kísérlete van, amelyek során nem nyernek használható szövetet, a felvételre a Medical Monitorral folytatott megbeszélést követően kerülhet sor. Az alanyoknak hajlandónak kell lenniük a kezelés közbeni biopsziás eljárásra. Franciaországban az ellenőrzőpont-inhibitor terápián túlmenően az alanyoknak a vizsgáló belátása szerint már meg kell kapniuk a javasolt helyi standard terápiát.

Kizárási kritériumok:

• Egyidejű kezelés nem engedélyezett gyógyszerrel/beavatkozással (lásd alább)

  • rákellenes kezelés (pl. citoreduktív terápia, sugárterápia, immunterápia, citokinterápia, monoklonális antitest, célzott kismolekulás terápia) vagy bármely vizsgálati gyógyszer 4 héten vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a próbakezelés megkezdése előtt, vagy sem az ilyen terápiákhoz kapcsolódó nemkívánatos eseményből (AE) felépültek, az alábbi kivételekkel: Normál szervkímélő technikával végzett palliatív sugárterápia megengedett; Eritropoetin, darbepoetin-α és granulocita telep-stimuláló faktor megengedett; A hipotalamusz-hipofízis-gonadális tengelyre ható hormonterápiák megengedettek (pl. luteinizáló hormon felszabadító hormon agonista/antagonisták). Más hormonális rákellenes terápia nem megengedett.
  • Nagy műtét (a vizsgáló megítélése szerint) bármilyen okból, kivéve a diagnosztikai biopsziát, a próbakezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy a műtét után a próbakezelés megkezdése előtt 4 héten belül nem gyógyult meg teljesen.
  • Azoknál az alanyoknál, akik bármilyen okból immunszuppresszív szereket (például szteroidokat) kapnak, csökkenteni kell ezeket a gyógyszereket a próbakezelés megkezdése előtt, az alábbi kivételekkel: Mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeknél folytathatják a kortikoszteroidok szedését fiziológiás helyettesítő dózissal, amely napi ≤ 10 mg prednizonnak felel meg; A szteroidok olyan úton történő beadása megengedett, amelyről ismert, hogy minimális szisztémás expozíciót eredményez (topikus, intranazális, intraokuláris vagy inhalációs); A szisztémás szteroidok korábbi vagy folyamatban lévő alkalmazása egy akut allergiás jelenség kezelésére elfogadható mindaddig, amíg a szteroidok beadása várhatóan 14 napon belül befejeződik, vagy a 14 nap utáni adag <= 10 mg-nak felel meg. prednizon naponta.
• Bármilyen korábbi kezelés az interlukin-12 (IL-12) bármely formájával
• Az NSCLC, CRC és UC expanziós kohorszok esetében előzetes terápia bármely olyan antitesttel/gyógyszerrel, amely a T-sejt társszabályozó fehérjéket (immunellenőrző pontokat) célozza meg, mint például az anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anticitotoxikus T-limfocita antigén. 4 (CTLA-4) antitest tilos.
• Intolerancia az ellenőrzőpont-inhibitor-terápiával szemben, amelyet a gyógyszer abbahagyását igénylő mellékhatás előfordulása határoz meg.
• Aktív vagy a kórtörténetben szereplő primer vagy metasztatikus központi idegrendszeri daganatok
• Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt
• Korábbi rosszindulatú betegség (a vizsgálat indikációitól eltérő) az elmúlt 5 évben (kivéve a megfelelően kezelt, nem melanómás bőrrákokat, a bőr-, hólyag-, méhnyak-, vastag-/végbél-, emlő- vagy prosztatarák in situ karcinómáját), kivéve, ha teljes remisszió legalább 2 évvel a vizsgálatba való belépés előtt további kiújulás nélkül sikerült, és az alany meggyógyultnak minősült, és nem volt szükség további terápiára, vagy várhatóan nem lesz szükség.

• Jelentős akut vagy krónikus fertőzések, amelyek szisztémás terápiát igényelnek, beleértve többek között:

  • A humán immunhiány vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma pozitív tesztje a kórelőzményben
  • Hepatitis B vagy C fertőzés (HBV felszíni antigén pozitív és HBV mag antitest pozitív reflexszel a pozitív HBV dezoxiribonukleinsavra (DNS) vagy HBV mag antitest pozitív önmagában pozitív HBV DNS reflexgel vagy pozitív hepatitis C vírus [HCV] antitest reflexszel pozitív HCV ribonukleinsav [RNS]). Azoknak az alanyoknak, akiknek a kórtörténetében fertőzés szerepel, rendelkezniük kell polimeráz láncreakcióval kapcsolatos dokumentációval arról, hogy a fertőzés megszűnt.
• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szer alkalmazásakor. Az I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő, immunszuppresszív kezelést nem igénylő alanyok jogosultak arra, hogy más orvosi kezelés alatt stabilak, és nem teljesítik a kizárási kritériumot, beleértve a nem kontrollált interkurrens betegséget is.
• A monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciók (Grade>= 3 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) v4.03, vagy kontrollálatlan asztma (azaz a részlegesen kontrollált asztma 3 vagy több jellemzője)
• A metotrexáttal szembeni allergiás reakció a kórtörténetben (a gyártási folyamat részeként a metotrexát nyomokban jelen lehet az M9241-ben) vagy súlyos túlérzékenységi reakció a vizsgálati gyógyszer(ek) bármely más összetevőjével és/vagy segédanyagaival szemben. Mivel az M9241 segédanyagként szacharózt tartalmaz, az örökletes fruktóz intoleranciában szenvedő alanyok szintén kizártak.

• A > 1. fokozatú NCI-CTCAE v4.03 korábbi kezelésével kapcsolatos tartós toxicitás, a következő kivételekkel:

  • A <= 2-es fokozatú neuropathia elfogadható.
  • Az alopecia minden fokozata elfogadható.
  • Az endokrin diszfunkció a helyettesítő terápia során elfogadható.
• Terhesség vagy szoptatás
• A nyomozó által megítélt ismert alkohol- vagy kábítószer-visszaélés

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Standard terápiákkal nem kontrollált magas vérnyomás (nem stabilizálva 150/90 higanymilliméterre (Hgmm) vagy annál alacsonyabbra)
  • Kontrollálatlan aktív fertőzés
  • Nem kontrollált cukorbetegség (pl. glikozilált hemoglobin [HgbA1c] >= 8%)
• Klinikailag szignifikáns (vagy aktív) kardiovaszkuláris betegség: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association osztályozási osztálya >= II ), vagy súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel
• Minden egyéb jelentős betegség (pl. gyulladásos bélbetegség, jelenlegi súlyos akut vagy krónikus vastagbélgyulladás) vagy krónikus egészségügyi állapot (beleértve a laboratóriumi eltéréseket is), amelyek a Vizsgáló véleménye szerint ronthatják az alany vizsgálati kezeléssel vagy a vizsgálati eredmények értelmezésével szembeni toleranciáját.
• Bármilyen pszichiátriai állapot, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megértését vagy visszavonását, vagy korlátozza a vizsgálati követelmények teljesítését.
• Cselekvőképtelenség vagy korlátozott cselekvőképesség.
• Élő vakcina beadása a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül.
• Bármely alany, akinek lehetséges (nem betegséggel kapcsolatos) nekrózisa, például aktív fekély, nem gyógyuló seb vagy interkurrens csonttörés, amelynél fennállhat a késleltetett gyógyulás kockázata a protokollterápia miatt.
• Nyugalomban < 90% oxigéntelítettség, ismert tüdőfibrózis vagy aktív intersticiális tüdőbetegség.
• Veleszületett vagy aktív immunhiány a kórtörténetben, kivéve a szerzett, kezeléssel összefüggő hipogammaglobulinémiát, amely időszakos IV immunglobulin infúziót igényel.