Et fase Ib-studie til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik (PK) af Avelumab i kombination med M9241(NHS-IL12) (JAVELIN IL-12) (COMBO)

Inklusionskriterier:

Del A:

• Forsøgspersoner skal have underskrevet skriftligt informeret samtykke.
• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner er ældre end lig med (>=)18 år.
• Forsøgspersoner skal have histologisk eller cytologisk dokumenterede metastatiske eller lokalt fremskredne solide tumorer, for hvilke der ikke eksisterer standardterapi, standardterapi har fejlet, patienten er intolerant over for etableret terapi, der vides at give klinisk fordel for deres tilstand, eller standardterapi er ikke acceptabel for patienten.
• Forsøgspersoner, der tidligere er blevet behandlet med en checkpoint-hæmmer, kan tilmeldes (undtagen som beskrevet nedenfor for ekspansionskohorter).
• Mindst 1 unidimensional radiografisk målbar læsion baseret på Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 (v1.1), undtagen for forsøgspersoner med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) eller metastatisk brystkræft, som kan være tilmeldt med objektiv dokumentation af sygdom uden en målbar læsion.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1 ved screening
• Estimeret forventet levetid på mere end 12 uger

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion som defineret nedenfor:

  • Antal hvide blodlegemer (WBC) >= 3,0 × 10^9 pr. liter (/L)
  • Absolut neutrofiltal >= 1,5 × 10^9/L
  • Lymfocyttal >= 0,5 × 10^9/L
  • Blodpladetal >= 100 × 10^9/L
  • Hæmoglobin >= 9 gram pr. deciliter (g/dL) (kan være blevet transfunderet)

• Tilstrækkelig leverfunktion som defineret nedenfor:

  • Et samlet bilirubinniveau er lig med (<=) 1,5 × øvre grænse for normalområdet (ULN)
  • Aspartat aminotransferase (AST) niveauer <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN for ekspansionskohorter)
  • Alanin aminotransferase (ALT) niveauer <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN for ekspansionskohorter)
  • Personer med dokumenteret Gilbert sygdom er tilladt, hvis total bilirubin > 1,5 men mindre end 3 × ULN
• Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved en estimeret kreatininclearance >= 50 milliliter pr. minut (mL/min) i henhold til Cockcroft-Gaults formel
• Negativ blodgraviditetstest ved Screening for kvinder i den fødedygtige alder. I forbindelse med dette forsøg defineres kvinder i den fødedygtige alder som alle kvindelige forsøgspersoner efter puberteten, medmindre de er postmenopausale i mindst 1 år, kirurgisk sterile eller seksuelt inaktive.
• Meget effektiv prævention (dvs. metoder med en fejlrate på mindre end 1 % pr. år) skal anvendes før behandlingsstart, i varigheden af ​​forsøgsbehandlingen og i mindst 50 dage efter ophør af undersøgelsesbehandling for både mænd og kvinder, hvis risikoen er. undfangelse eksisterer. Virkningerne af avelumab og M9241 på udviklende menneskelige foster er ukendte; Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal således acceptere at bruge højeffektiv prævention.

Del B:

• Tilgængeligheden af ​​en frisk tumorbiopsi er obligatorisk for berettigelse i RCC-kohorten. Biopsi- eller kirurgisk prøve skal tages inden for 28 dage før den første IMP-administration. Hvis en forsøgsperson har 2 separate biopsiforsøg, hvor der ikke opnås brugbart væv, kan tilmelding være mulig efter drøftelse med Lægemonitoren. For andre ekspansionskohorter er tilgængelighed af enten tumorarkivmateriale (< 6 måneder gammelt) eller friske biopsier (opnået inden for 28 dage) acceptabelt, hvor en af ​​disse er obligatorisk. For formalinfikserede paraffinindlejrede prøver kan enten blok eller sektioner (> 15) leveres. Tumorbiopsier og tumorarkivmateriale skal være egnet til biomarkørvurdering
• Lokalt fremskreden eller metastatisk UC, der er udviklet under eller efter mindst én tidligere platinbaseret kemoterapi og ikke tidligere behandlet med anti-PD-1/PD-L1-midler: Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk overgangscellekarcinom i urothelium (inklusive nyrebækken, urinledere, urinblære og urinrør). Forsøgspersonerne skal have udviklet sig under eller efter behandling med mindst 1 platinholdigt regime for inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk UC eller sygdomsrecidiv. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget adjuverende/neoadjuverende kemoterapi og udviklet sig inden for 12 måneders behandling med et platinholdigt regime, vil blive betragtet som anden linje. Forsøgspersoner med blandede histologier skal have et dominerende overgangscellemønster.
• Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), førstelinjemetastatisk: Stadie IV (per syvende International Association for the Study of Lung Cancer-klassifikation) bekræftet histologisk NSCLC. Forsøgspersoner må ikke have modtaget behandling for deres metastatiske sygdom. Forsøgspersoner kunne have modtaget adjuverende kemoterapi eller loko-regional behandling, der omfattede kemoterapi for lokalt fremskreden sygdom, så længe sygdomsgentagelsen forekom mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​den sidste administration af kemoterapi. Kun epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) og anaplastisk lymfomkinase (ALK) vildtype er tilladt (dvs. EGFR-mutation og ALK-translokation/omarrangering udelukket). Ikke-pladecelle-histologier og aldrig/tidligere letrygere (< 15 år) pladecellekarcinom (i henhold til lokal plejestandard) kræver test, hvis status er ukendt. Forsøgspersoner skal have lav tumor-PD-L1-ekspression defineret som < 50 % tumorandelsscore bestemt ved hjælp af PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-test eller en tilsvarende Food and Drug Administration (FDA)-godkendt PD-L1-test. Tilgængelighed af enten tumorarkivmateriale eller friske biopsier inden for 28 dage er acceptabel, hvor en af ​​disse er obligatorisk. Til FFPE-prøver kan enten blok eller sektioner (> 15) leveres. Tumorbiopsier og tumorarkivmateriale skal være egnet til biomarkørvurdering. Denne kohorte vil ikke blive åbnet for tilmelding i Belgien, Tjekkiet, Frankrig, Tyskland, Ungarn, Italien, Holland, Spanien og Storbritannien.
• Kolorektal cancer (CRC): Histologisk eller cytologisk bekræftet tilbagevendende eller refraktær metastatisk CRC (ifølge American Joint Committee on Cancer / International Union Against Cancer Tumor Node Metastasis [TNM] Staging System, syvende udgave) efter svigt af tidligere behandling indeholdende oxaliplatin/fluoropyrimidin og/ eller irinotecan/fluoropyrimidin og, hvis kvalificeret, cetuximab (Erbitux®) og bevacizumab (Avastin®). Kun forsøgspersoner med mikrosatellitinstabilitet (MSI)-lav eller mikrosatellitstabil (MSS) metastatisk CRC er kvalificerede. Forsøgspersoner uden eksisterende MSI-testresultater vil få MSI-status udført lokalt af en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret IHC eller polymerasekædereaktion (PCR)-baseret test (PCR-baseret MSI-test foretrækkes). Forsøgspersoner skal være villige til at gennemgå en biopsiprocedure under behandlingen. Tilgængelighed af enten tumorarkivmateriale eller friske biopsier inden for 28 dage er acceptabel, hvor en af ​​disse er obligatorisk. Til FFPE-prøver kan enten blok eller sektioner (> 15) leveres. Tumorbiopsier og tumorarkivmateriale skal være egnet til biomarkørvurdering. For Belgien, Tjekkiet, Frankrig, Tyskland, Ungarn, Italien, Nederlandene, Spanien og Det Forenede Kongerige burde forsøgspersoner i andenlinjeindstillingen have opbrugt eller anses for at være uegnede eller intolerante (efter efterforskerens mening) af tilgængelige sekundære- linje kemoterapi muligheder.
• Nyrecellekarcinom (RCC), primær immun checkpoint-hæmmersvigt: Histologisk eller cytologisk dokumenteret metastatisk RCC med en komponent af klarcellesubtype. Forsøgspersoner skal have haft progressiv sygdom (PD) inden for 6 måneder eller bedste overordnede respons af stabil sygdom (SD) i ≥ 6 måneder efter behandlingsstart med ethvert antistof/lægemiddel rettet mod T-celle co-regulerende proteiner (immune checkpoints) såsom anti- PD-1, anti-PD-L1 eller anticytotoksisk T-lymfocytantigen-4 (CTLA-4) til fremskreden eller metastatisk sygdom (enten som monoterapi eller kombinationsterapi, i en hvilken som helst linje). Frisk tumorbiopsi er påkrævet for tilmelding. Hvis en forsøgsperson har 2 separate biopsiforsøg, hvor der ikke opnås brugbart væv, kan tilmelding være mulig efter drøftelse med Medical Monitor. Forsøgspersoner skal være villige til at gennemgå en biopsiprocedure under behandlingen. I Frankrig skulle forsøgspersoner ud over at have modtaget kontrolpunkthæmmerbehandling allerede have modtaget anbefalet lokal standardbehandling efter investigators skøn.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig behandling med et ikke-tilladt lægemiddel/intervention (angivet nedenfor)

  • Anticancerbehandling (f.eks. cytoreduktiv terapi, strålebehandling, immunterapi, cytokinterapi, monoklonalt antistof, målrettet behandling med små molekyler) eller ethvert forsøgslægemiddel inden for 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, før start af forsøgsbehandling eller ej restitueret fra uønskede hændelser (AE) relateret til sådanne terapier, med følgende undtagelser: Palliativ strålebehandling leveret i en normal organbesparende teknik er tilladt; Erythropoietin, darbepoetin-α og granulocytkolonistimulerende faktor tilladt; Hormonelle terapier, der virker på hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen, er tilladt (dvs. luteiniserende hormon-frigivende hormonagonist/antagonister). Ingen anden hormonbehandling mod kræft er tilladt.
  • Større operation (som vurderet af investigator) uanset årsag, undtagen diagnostisk biopsi, inden for 4 uger før start af forsøgsbehandling, eller ikke helt restitueret fra operation inden for 4 uger før start af forsøgsbehandling.
  • Forsøgspersoner, der får immunsuppressive midler (såsom steroider) af en eller anden grund, bør nedtrappes fra disse lægemidler før start af forsøgsbehandling, med følgende undtagelser: Forsøgspersoner med binyrebarkinsufficiens kan fortsætte med kortikosteroider med en fysiologisk erstatningsdosis, svarende til ≤ 10 mg prednison dagligt; Administration af steroider ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intraokulær eller inhalation) er tilladt; Tidligere eller igangværende administration af systemiske steroider til behandling af et akut allergisk fænomen er acceptabel, så længe det forventes, at administrationen af ​​steroider vil være afsluttet på 14 dage, eller at dosis efter 14 dage vil svare til <= 10 mg prednison dagligt.
• Enhver tidligere behandling med enhver form for interlukin-12 (IL-12)
• For NSCLC, CRC og UC ekspansionskohorter, forudgående behandling med antistof/lægemiddel rettet mod T-celle co-regulerende proteiner (immun checkpoints) såsom anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anticytotoksisk T-lymfocytantigen- 4 (CTLA-4) antistof er forbudt.
• Intolerance over for behandling med checkpoint-hæmmere, som defineret ved forekomsten af ​​en AE, der kræver seponering af lægemidlet.
• Aktiv eller historie med primære eller metastatiske tumorer i centralnervesystemet
• Tidligere organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation
• Tidligere malign sygdom (ud over indikationen for dette forsøg) inden for de sidste 5 år (undtagen tilstrækkeligt behandlede ikke-melanom hudkræftformer, carcinom in situ af hud, blære, livmoderhals, tyktarm/endetarm, bryst eller prostata), medmindre en fuldstændig remission uden yderligere gentagelse blev opnået mindst 2 år før forsøgets start, og forsøgspersonen blev anset for at være blevet helbredt uden yderligere terapi påkrævet eller forventet at være nødvendig.

• Betydelige akutte eller kroniske infektioner, der kræver systemisk terapi, herunder blandt andre:

  • Anamnese med test af positiv test for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom
  • Hepatitis B eller C infektion (HBV overfladeantigen positiv og HBV kerne antistof positiv med refleks til positiv HBV deoxyribonukleinsyre (DNA) eller HBV kerne antistof positiv alene med refleks til positiv HBV DNA eller positivt hepatitis C virus [HCV] antistof med refleks til positiv HCV-ribonukleinsyre [RNA]). Forsøgspersoner med infektionshistorie skal have polymerasekædereaktionsdokumentation for, at infektionen er fjernet.
• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Forsøgspersoner med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede, hvis de er stabile på anden medicinsk behandling og ikke opfylder udelukkelseskriteriet, herunder ukontrolleret interkurrent sygdom
• Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (Grade>= 3 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) v4.03, eller ukontrolleret astma (dvs. 3 eller flere træk ved delvist kontrolleret astma)
• Anamnese med allergisk reaktion over for methotrexat (spor methotrexat kan være til stede i M9241 som en del af fremstillingsprocessen) eller historie med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for et hvilket som helst andet indholdsstof i undersøgelseslægemidler og/eller deres hjælpestoffer. Da M9241 indeholder saccharose som hjælpestof, er forsøgspersoner, der lider af arvelig fruktoseintolerance, også udelukket

• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling af grad > 1 NCI-CTCAE v4.03 med følgende undtagelser:

  • Neuropati Grad <= 2 er acceptabelt.
  • Alle grader af alopeci acceptable.
  • Endokrin dysfunktion ved substitutionsterapi er acceptabel.
• Graviditet eller amning
• Kendt alkohol- eller stofmisbrug som vurderet af efterforskeren

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • Hypertension ukontrolleret af standardterapier (ikke stabiliseret til 150/90 millimeter kviksølv (mm Hg) eller lavere)
  • Ukontrolleret aktiv infektion
  • Ukontrolleret diabetes (f.eks. glykosyleret hæmoglobin [HgbA1c] >= 8 %)
• Klinisk signifikant (eller aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification Class >= II ), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin
• Alle andre væsentlige sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom, nuværende alvorlig akut eller kronisk colitis) eller kroniske medicinske tilstande (inklusive laboratorieabnormiteter), som efter Investigators mening kan forringe forsøgspersonens tolerance over for forsøgsbehandling eller fortolkning af forsøgsresultater.
• Enhver psykiatrisk tilstand, der ville forhindre forståelse eller ophør af informeret samtykke, eller som ville begrænse overholdelse af forsøgskrav.
• Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne.
• Administration af en levende vaccine inden for 30 dage før start af forsøget.
• Ethvert individ med muligt område med igangværende nekrose (ikke-sygdomsrelateret), såsom aktivt sår, ikke-helende sår eller interkurrent knoglebrud, der kan være i risiko for forsinket heling på grund af protokolbehandling.
• Iltmætning < 90 % i hvile, kendt lungefibrose eller aktiv interstitiel lungesygdom.
• Anamnese med medfødt eller aktiv immundefekt, med undtagelse af erhvervet behandlingsrelateret hypogammaglobulinemi, der kræver periodisk IV immunglobulininfusion.