Een fase Ib-onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek (PK) van Avelumab in combinatie met M9241 (NHS-IL12) (JAVELIN IL-12) te evalueren (COMBO)

Inclusiecriteria:

Deel A:

• Proefpersonen moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.
• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen ouder dan gelijk aan (>=) 18 jaar.
• Proefpersonen moeten histologisch of cytologisch bewezen metastatische of lokaal gevorderde solide tumoren hebben waarvoor geen standaardtherapie bestaat, standaardtherapie heeft gefaald, proefpersoon is intolerant voor gevestigde therapie waarvan bekend is dat deze klinisch voordeel biedt voor hun aandoening, of standaardtherapie is niet acceptabel voor proefpersoon.
• Proefpersonen die eerder zijn behandeld met een checkpoint-remmer kunnen zich inschrijven (behalve zoals hieronder beschreven voor expansiecohorten).
• Ten minste 1 unidimensionale radiografisch meetbare laesie op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1 (v1.1), behalve voor proefpersonen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (CRPC) of gemetastaseerde borstkanker die kunnen worden ingeschreven met objectief bewijs van ziekte zonder een meetbare laesie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1 bij screening
• Geschatte levensverwachting van meer dan 12 weken

• Adequate hematologische functie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Aantal witte bloedcellen (WBC) >= 3,0 × 10^9 per liter (/L)
  • Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 × 10^9/L
  • Aantal lymfocyten >= 0,5 × 10^9/L
  • Aantal bloedplaatjes >= 100 × 10^9/L
  • Hemoglobine >= 9 gram per deciliter (g/dL) (mogelijk getransfundeerd)

• Adequate leverfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Een totaal bilirubineniveau lass dan gelijk aan (<=) 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) bereik
  • Aspartaataminotransferase (AST)-waarden <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN voor expansiecohorten)
  • Alanine aminotransferase (ALT) niveaus <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN voor uitbreidingscohorten)
  • Proefpersonen met gedocumenteerde ziekte van Gilbert zijn toegestaan ​​als totaal bilirubine > 1,5 maar minder dan 3 × ULN
• Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door een geschatte creatinineklaring >= 50 milliliter per minuut (ml/min) volgens de formule van Cockcroft-Gault
• Negatieve bloedzwangerschapstest bij Screening voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Voor de doeleinden van dit onderzoek worden vrouwen in de vruchtbare leeftijd gedefinieerd als alle vrouwelijke proefpersonen na de puberteit, tenzij ze ten minste 1 jaar postmenopauzaal zijn, chirurgisch onvruchtbaar zijn of seksueel inactief zijn.
• Zeer effectieve anticonceptie (dwz methoden met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar) moet worden gebruikt vóór aanvang van de behandeling, voor de duur van de proefbehandeling en gedurende ten minste 50 dagen na het stoppen van de studiebehandeling voor zowel mannen als vrouwen als risico conceptie bestaat. De effecten van avelumab en M9241 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; daarom moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen zeer effectieve anticonceptie te gebruiken.

Deel B:

• Beschikbaarheid van een verse tumorbiopsie is verplicht om in aanmerking te komen in het RCC-cohort. Het biopsie- of chirurgische monster moet binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste IMP-toediening worden afgenomen. Als een proefpersoon 2 afzonderlijke biopsiepogingen heeft waarbij geen bruikbaar weefsel wordt verkregen, kan inschrijving mogelijk zijn na overleg met de medische monitor. Voor andere uitbreidingscohorten is de beschikbaarheid van tumorarchiefmateriaal (< 6 maanden oud) of verse biopsieën (verkregen binnen 28 dagen) acceptabel, waarbij een van deze verplicht is. Voor in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde monsters kunnen blokken of coupes (> 15) worden geleverd. Tumorbiopten en tumorarchiefmateriaal moeten geschikt zijn voor biomarkerbeoordeling
• Lokaal gevorderde of gemetastaseerde UC die is gevorderd tijdens of na ten minste één eerdere chemotherapie op basis van platina en niet eerder is behandeld met anti-PD-1/PD-L1-middelen: Histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd overgangscelcarcinoom van urothelium (inclusief nierbekken, urineleiders, urineblaas en urethra). Proefpersonen moeten tijdens of na de behandeling progressie hebben gemaakt met ten minste 1 platinabevattend regime voor inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd CU of recidief van de ziekte. Proefpersonen die eerder adjuvante/neoadjuvante chemotherapie hebben ondergaan en binnen 12 maanden na behandeling met een platinabevattende behandeling progressie vertoonden, zullen als tweedelijnsbehandeling worden beschouwd. Onderwerpen met gemengde histologieën moeten een dominant overgangscelpatroon hebben.
• Niet-kleincellige longkanker (NSCLC), eerstelijns metastatisch: stadium IV (volgens de zevende classificatie van de International Association for the Study of Lung Cancer) histologisch bevestigde NSCLC. Proefpersonen mogen geen behandeling hebben gekregen voor hun gemetastaseerde ziekte. Proefpersonen hadden adjuvante chemotherapie of locoregionale behandeling kunnen krijgen die chemotherapie omvatte voor lokaal gevorderde ziekte, zolang de ziekte terugkeerde ten minste 6 maanden na voltooiing van de laatste toediening van chemotherapie. Alleen epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en anaplastisch lymfoomkinase (ALK) wildtype zijn toegestaan ​​(dwz EGFR-mutatie en ALK-translocatie/herschikking uitgesloten). Niet-plaveiselcelhistologieën en nooit/voormalige lichte rokers (< 15 pakjaren) personen met plaveiselcelcarcinoom (volgens de lokale zorgstandaard) moeten worden getest als de status onbekend is. Proefpersonen moeten een lage tumor-PD-L1-expressie hebben, gedefinieerd als < 50% tumorproportiescore bepaald met behulp van de PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-test of een gelijkwaardige door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde PD-L1-test. Beschikbaarheid van tumorarchiefmateriaal of verse biopsieën binnen 28 dagen is acceptabel, waarbij een van deze verplicht is. Voor FFPE-monsters kunnen blokken of secties (> 15) worden geleverd. Tumorbiopten en tumorarchiefmateriaal moeten geschikt zijn voor biomarkerbeoordeling. Dit cohort wordt niet opengesteld voor inschrijving in België, Tsjechië, Frankrijk, Duitsland, Hongarije, Italië, Nederland, Spanje en het Verenigd Koninkrijk.
• Colorectale kanker (CRC): Histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend of refractair gemetastaseerd CRC (volgens American Joint Committee on Cancer / International Union Against Cancer Tumor Node Metastasis [TNM] Staging System zevende editie) na falen van eerdere therapie met oxaliplatine / fluoropyrimidine en / of irinotecan / fluoropyrimidine en, indien in aanmerking komend, cetuximab (Erbitux®) en bevacizumab (Avastin®). Alleen proefpersonen met microsatellietinstabiliteit (MSI)-laag of microsatellietstabiel (MSS) gemetastaseerd CRC komen in aanmerking. Proefpersonen zonder bestaande MSI-testresultaten zullen de MSI-status lokaal laten uitvoeren door een op Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerde IHC- of polymerasekettingreactie (PCR)-gebaseerde test (op PCR gebaseerde MSI-test heeft de voorkeur). Proefpersonen moeten bereid zijn om tijdens de behandeling een biopsieprocedure te ondergaan. Beschikbaarheid van tumorarchiefmateriaal of verse biopsieën binnen 28 dagen is acceptabel, waarbij een van deze verplicht is. Voor FFPE-monsters kunnen blokken of secties (> 15) worden geleverd. Tumorbiopten en tumorarchiefmateriaal moeten geschikt zijn voor biomarkerbeoordeling. Voor België, Tsjechië, Frankrijk, Duitsland, Hongarije, Italië, Nederland, Spanje en het Verenigd Koninkrijk zouden de proefpersonen in de tweedelijnssetting alle beschikbare tweedelijns moeten hebben uitgeput of als niet-geschikt of intolerant worden beschouwd (naar de mening van de onderzoeker). lijn chemotherapie opties.
• Niercelcarcinoom (RCC), falen van primaire immuuncheckpointremmer: histologisch of cytologisch gedocumenteerd gemetastaseerd RCC met een component van het clear cell-subtype. Proefpersonen moeten progressieve ziekte (PD) hebben gehad binnen 6 maanden of de beste algehele respons van stabiele ziekte (SD) gedurende ≥ 6 maanden na aanvang van de therapie met een antilichaam/geneesmiddel gericht op T-cel co-regulerende eiwitten (immuuncontrolepunten) zoals anti- PD-1, anti-PD-L1 of anticytotoxisch T-lymfocyt-antigeen-4 (CTLA-4) voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte (hetzij als monotherapie of combinatietherapie, in welke lijn dan ook). Verse tumorbiopsie is vereist voor inschrijving. Als een proefpersoon 2 afzonderlijke biopsiepogingen heeft waarbij geen bruikbaar weefsel is verkregen, kan inschrijving mogelijk zijn na overleg met Medical Monitor. Proefpersonen moeten bereid zijn om tijdens de behandeling een biopsieprocedure te ondergaan. In Frankrijk zouden proefpersonen, naast het ontvangen van checkpoint-remmertherapie, ook al de aanbevolen lokale standaardtherapie moeten hebben gekregen naar goeddunken van de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige behandeling met een niet-toegelaten geneesmiddel/interventie (zie hieronder)

  • Behandeling tegen kanker (bijv. cytoreductieve therapie, radiotherapie, immuuntherapie, cytokinetherapie, monoklonaal antilichaam, gerichte therapie met kleine moleculen) of elk onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het kortst is, vóór aanvang van de proefbehandeling, of niet hersteld van een bijwerking gerelateerd aan dergelijke therapieën, met de volgende uitzonderingen: Palliatieve radiotherapie die wordt toegediend met een normale orgaansparende techniek is toegestaan; Erytropoëtine, darbepoëtine-α en granulocyt-koloniestimulerende factor toegestaan; Hormonale therapieën die inwerken op de hypothalamus-hypofyse-gonadale as zijn toegestaan ​​(d.w.z. luteïniserend hormoon-releasing hormoon agonist/antagonisten). Geen enkele andere hormonale antikankertherapie is toegestaan.
  • Grote operatie (naar het oordeel van de onderzoeker) om welke reden dan ook, behalve diagnostische biopsie, binnen 4 weken voor aanvang van de proefbehandeling, of niet volledig hersteld van een operatie binnen 4 weken voor aanvang van de proefbehandeling.
  • Proefpersonen die om welke reden dan ook immunosuppressiva (zoals steroïden) krijgen, moeten deze geneesmiddelen afbouwen voordat de proefbehandeling start, met de volgende uitzonderingen: Proefpersonen met bijnierinsufficiëntie kunnen corticosteroïden blijven gebruiken in een fysiologische vervangingsdosis, overeenkomend met ≤ 10 mg prednison per dag; Toediening van steroïden via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intra-oculair of inhalatie) is toegestaan; Eerdere of lopende toediening van systemische steroïden voor de behandeling van een acuut allergisch fenomeen is aanvaardbaar zolang wordt verwacht dat de toediening van steroïden binnen 14 dagen voltooid zal zijn, of dat de dosis na 14 dagen gelijk zal zijn aan <= 10 mg prednison per dag.
• Elke voorafgaande behandeling met enige vorm van interlukin-12 (IL-12)
• Voor de NSCLC-, CRC- en UC-expansiecohorten, eerdere therapie met een antilichaam / geneesmiddel gericht op T-cel co-regulerende eiwitten (immuuncontrolepunten) zoals anti-PD-1, anti-PD-L1 of anticytotoxisch T-lymfocytenantigeen- 4 (CTLA-4) antilichaam is verboden.
• Intolerantie voor behandeling met checkpoint-remmers, zoals gedefinieerd door het optreden van een bijwerking die stopzetting van het geneesmiddel vereist.
• Actieve of voorgeschiedenis van primaire of gemetastaseerde tumoren van het centrale zenuwstelsel
• Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie
• Eerdere maligne ziekte (anders dan de indicatie voor dit onderzoek) in de afgelopen 5 jaar (behalve adequaat behandelde niet-melanome huidkankers, carcinoma in situ van huid, blaas, cervix, colon/rectum, borst of prostaat), tenzij volledige remissie zonder verder recidief werd bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie en de proefpersoon werd geacht te zijn genezen zonder dat aanvullende therapie nodig was of naar verwachting nodig zal zijn.

• Aanzienlijke acute of chronische infecties die systemische therapie vereisen, waaronder onder andere:

  • Geschiedenis van testen positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom
  • Hepatitis B- of C-infectie (HBV-oppervlakteantigeenpositief en HBV-kernantilichaam positief met reflex tegen positief HBV deoxyribonucleïnezuur (DNA) of alleen HBV-kernantilichaam positief met reflex tegen positief HBV DNA of positief hepatitis C-virus [HCV]-antilichaam met reflex tegen positief HCV-ribonucleïnezuur [RNA]). Proefpersonen met een voorgeschiedenis van infectie moeten documentatie over de polymerasekettingreactie hebben waaruit blijkt dat de infectie is verdwenen.
• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die kan verergeren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel. Proefpersonen met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie die geen immunosuppressieve behandeling nodig hebben, komen in aanmerking als ze stabiel zijn op andere medische behandelingen en niet voldoen aan het uitsluitingscriterium, waaronder ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (graad>= 3 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) v4.03, of ongecontroleerd astma (d.w.z. 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerd astma)
• Voorgeschiedenis van allergische reactie op methotrexaat (sporen methotrexaat kunnen aanwezig zijn in M9241 als onderdeel van het fabricageproces) of voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een ander bestanddeel van onderzoeksgeneesmiddel(en) en/of hun hulpstoffen. Aangezien M9241 sucrose als hulpstof bevat, werden personen die lijden aan erfelijke fructose-intolerantie ook uitgesloten

• Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie van Graad > 1 NCI-CTCAE v4.03 met de volgende uitzonderingen:

  • Neuropathie Graad <= 2 is acceptabel.
  • Alle graden van alopecia zijn acceptabel.
  • Endocriene disfunctie bij substitutietherapie is acceptabel.
• Zwangerschap of borstvoeding
• Bekend alcohol- of drugsmisbruik zoals vastgesteld door de onderzoeker

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:

  • Hypertensie ongecontroleerd door standaardtherapieën (niet gestabiliseerd tot 150/90 millimeter kwik (mm Hg) of lager)
  • Ongecontroleerde actieve infectie
  • Ongecontroleerde diabetes (bijv. geglycosyleerd hemoglobine [HgbA1c] >= 8%)
• Klinisch significante (of actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), instabiele angina, congestief hartfalen (New York Heart Association Classification Class >= II ), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn
• Alle andere significante ziekten (bijv. inflammatoire darmziekte, huidige ernstige acute of chronische colitis) of chronische medische aandoeningen (inclusief laboratoriumafwijkingen) die naar mening van de onderzoeker de tolerantie van proefbehandeling of interpretatie van onderzoeksresultaten door de proefpersoon kunnen aantasten.
• Elke psychiatrische aandoening die het begrijpen of beëindigen van geïnformeerde toestemming zou verhinderen of die de naleving van de procesvereisten zou beperken.
• Wettelijke onbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid.
• Toediening van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de proef.
• Elke patiënt met een mogelijk gebied van aanhoudende necrose (niet gerelateerd aan de ziekte), zoals een actieve zweer, niet-genezende wond of intercurrente botbreuk die mogelijk het risico loopt op vertraagde genezing als gevolg van protocoltherapie.
• Zuurstofverzadiging < 90% in rust, bekende longfibrose of actieve interstitiële longziekte.
• Voorgeschiedenis van aangeboren of actieve immunodeficiëntie, met uitzondering van verworven behandelingsgerelateerde hypogammaglobulinemie die periodieke IV-immunoglobuline-infusie vereist.