Une étude de phase Ib pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique (PK) de l'avelumab en association avec le M9241 (NHS-IL12) (JAVELIN IL-12) (COMBO)

Critère d'intégration:

Partie A :

• Les sujets doivent avoir signé un consentement éclairé écrit.
• Les sujets masculins ou féminins ont un âge supérieur à (>=) 18 ans.
• Les sujets doivent avoir des tumeurs solides métastatiques ou localement avancées prouvées histologiquement ou cytologiquement pour lesquelles il n'existe pas de traitement standard, le traitement standard a échoué, le sujet est intolérant au traitement établi connu pour apporter un bénéfice clinique à son état, ou le traitement standard n'est pas acceptable pour le sujet.
• Les sujets qui ont déjà été traités avec un inhibiteur de point de contrôle peuvent s'inscrire (sauf comme indiqué ci-dessous pour les cohortes d'expansion).
• Au moins 1 lésion unidimensionnelle radiographiquement mesurable basée sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 (v1.1), sauf pour les sujets atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPC) ou d'un cancer du sein métastatique qui peuvent être inscrits avec des preuves objectives de la maladie sans lésion mesurable.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 lors du dépistage
• Espérance de vie estimée à plus de 12 semaines

• Fonction hématologique adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Nombre de globules blancs (WBC) >= 3,0 × 10^9 par litre (/L)
  • Nombre absolu de neutrophiles >= 1,5 × 10^9/L
  • Numération lymphocytaire >= 0,5 × 10^9/L
  • Numération plaquettaire >= 100 × 10^9/L
  • Hémoglobine >= 9 grammes par décilitre (g/dL) (peut avoir été transfusé)

• Fonction hépatique adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Un niveau de bilirubine totale inférieur à (<=) 1,5 × limite supérieure de la plage normale (LSN)
  • Niveaux d'aspartate aminotransférase (AST) <= 2,5 × LSN (≤ 3 × LSN pour les cohortes d'expansion)
  • Niveaux d'alanine aminotransférase (ALT) <= 2,5 × LSN (≤ 3 × LSN pour les cohortes d'expansion)
  • Les sujets atteints de la maladie de Gilbert documentée sont autorisés si la bilirubine totale > 1,5 mais inférieure à 3 × LSN
• Fonction rénale adéquate telle que définie par une clairance estimée de la créatinine >= 50 millilitres par minute (mL/min) selon la formule de Cockcroft-Gault
• Test de grossesse sanguin négatif au dépistage pour les femmes en âge de procréer. Aux fins de cet essai, les femmes en âge de procréer sont définies comme toutes les femmes après la puberté, sauf si elles sont ménopausées depuis au moins 1 an, chirurgicalement stériles ou sexuellement inactives.
• Une contraception hautement efficace (c'est-à-dire des méthodes avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an) doit être utilisée avant le début du traitement, pendant la durée du traitement d'essai et pendant au moins 50 jours après l'arrêt du traitement à l'étude pour les hommes et les femmes en cas de risque de conception existe. Les effets de l'avélumab et du M9241 sur le développement du fœtus humain sont inconnus ; ainsi, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception très efficace.

Partie B :

• La disponibilité d'une biopsie tumorale fraîche est obligatoire pour l'éligibilité dans la cohorte RCC. La biopsie ou l'échantillon chirurgical doit être prélevé dans les 28 jours précédant la première administration d'IMP. Si un sujet a 2 tentatives de biopsie distinctes dans lesquelles aucun tissu utilisable n'est obtenu, l'inscription peut être possible après discussion avec le moniteur médical. Pour les autres cohortes d'expansion, la disponibilité de matériel d'archives tumorales (< 6 mois) ou de biopsies fraîches (obtenues dans les 28 jours) est acceptable, l'une d'entre elles étant obligatoire. Pour les échantillons inclus en paraffine et fixés au formol, un bloc ou des coupes (> 15) peuvent être fournis. Les biopsies tumorales et les archives tumorales doivent convenir à l'évaluation des biomarqueurs
• RCH localement avancé ou métastatique qui a progressé pendant ou après au moins une chimiothérapie antérieure à base de platine et qui n'a pas été précédemment traité avec des agents anti-PD-1/PD-L1 : carcinome à cellules transitionnelles localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement de l'urothélium (y compris bassinet rénal, uretères, vessie et urètre). - Les sujets doivent avoir progressé pendant ou après le traitement avec au moins 1 traitement contenant du platine pour une CU inopérable localement avancée ou métastatique ou une récidive de la maladie. Les sujets qui ont déjà reçu une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante et qui ont progressé dans les 12 mois suivant le traitement avec un régime contenant du platine seront considérés comme deuxième intention. Les sujets présentant des histologies mixtes doivent avoir un modèle de cellules transitionnelles dominantes.
• Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), métastatique de première intention : stade IV (selon la septième classification de l'Association internationale pour l'étude du cancer du poumon) NSCLC confirmé histologiquement. Les sujets ne doivent pas avoir reçu de traitement pour leur maladie métastatique. Les sujets pouvaient avoir reçu une chimiothérapie adjuvante ou un traitement loco-régional comprenant une chimiothérapie pour une maladie localement avancée, à condition que la récidive de la maladie se produise au moins 6 mois après la fin de la dernière administration de chimiothérapie. Seuls le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et la kinase du lymphome anaplasique (ALK) de type sauvage sont autorisés (c'est-à-dire que la mutation EGFR et la translocation/réarrangement ALK sont exclues). Les histologies non épidermoïdes et les sujets de carcinome épidermoïde jamais/ancien fumeur léger (< 15 paquets-années) (selon la norme de soins locale) doivent être testés si le statut est inconnu. Les sujets doivent avoir une faible expression tumorale de PD-L1 définie comme un score de proportion de tumeur < 50 % déterminé à l'aide du test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx ou d'un test PD-L1 équivalent approuvé par la Food and Drug Administration (FDA). La disponibilité de matériel d'archives tumorales ou de biopsies fraîches dans les 28 jours est acceptable, l'une d'entre elles étant obligatoire. Pour les échantillons FFPE, un bloc ou des sections (> 15) peuvent être fournis. Les biopsies tumorales et les archives tumorales doivent convenir à l'évaluation des biomarqueurs. Cette cohorte ne sera pas ouverte à l'inscription en Belgique, en République tchèque, en France, en Allemagne, en Hongrie, en Italie, aux Pays-Bas, en Espagne et au Royaume-Uni.
• Cancer colorectal (CCR) : CCR métastatique récurrent ou réfractaire confirmé histologiquement ou cytologiquement (selon American Joint Committee on Cancer / International Union Against Cancer Tumor Node Metastasis [TNM] Staging System seventh edition) après échec d'un traitement antérieur contenant de l'oxaliplatine / fluoropyrimidine et / ou irinotécan / fluoropyrimidine et, si éligible, cetuximab (Erbitux®) et bevacizumab (Avastin®). Seuls les sujets présentant un CCR métastatique à faible instabilité microsatellite (MSI) ou microsatellite stable (MSS) sont éligibles. Les sujets sans résultats de test MSI existants verront leur statut MSI effectué localement par un test IHC certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou basé sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR) (le test MSI basé sur la PCR est préféré). Les sujets doivent être disposés à subir une procédure de biopsie pendant le traitement. La disponibilité de matériel d'archives tumorales ou de biopsies fraîches dans les 28 jours est acceptable, l'une d'entre elles étant obligatoire. Pour les échantillons FFPE, un bloc ou des sections (> 15) peuvent être fournis. Les biopsies tumorales et les archives tumorales doivent convenir à l'évaluation des biomarqueurs. Pour la Belgique, la République tchèque, la France, l'Allemagne, la Hongrie, l'Italie, les Pays-Bas, l'Espagne et le Royaume-Uni, les sujets en deuxième intention doivent avoir épuisé ou être considérés comme inéligibles ou intolérants (de l'avis de l'investigateur) options de chimiothérapie en ligne.
• Carcinome à cellules rénales (RCC), échec de l'inhibiteur primaire du point de contrôle immunitaire : RCC métastatique histologiquement ou cytologiquement documenté avec une composante de sous-type à cellules claires. Les sujets doivent avoir eu une maladie progressive (MP) dans les 6 mois ou une meilleure réponse globale de la maladie stable (SD) pendant ≥ 6 mois après le début du traitement avec tout anticorps/médicament ciblant les protéines co-régulatrices des lymphocytes T (points de contrôle immunitaires) tels que les anti- PD-1, anti-PD-L1 ou antigène-4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) pour une maladie avancée ou métastatique (en monothérapie ou en association, dans n'importe quelle ligne). Une biopsie tumorale fraîche est requise pour l'inscription. Si un sujet a 2 tentatives de biopsie distinctes au cours desquelles aucun tissu utilisable n'est obtenu, l'inscription peut être possible après discussion avec le moniteur médical. Les sujets doivent être disposés à subir une procédure de biopsie pendant le traitement. En France, en plus d'avoir reçu un traitement par inhibiteur de point de contrôle, les sujets doivent avoir déjà reçu le traitement standard local recommandé à la discrétion de l'investigateur.

Critère d'exclusion:

• Traitement concomitant avec un médicament/intervention non autorisé (énuméré ci-dessous)

  • Traitement anticancéreux (p. ex., thérapie cytoréductrice, radiothérapie, immunothérapie, thérapie par cytokines, anticorps monoclonal, thérapie ciblée par petites molécules) ou tout médicament expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant le début du traitement d'essai, ou non récupéré d'un événement indésirable (EI) lié à ces thérapies, avec les exceptions suivantes : la radiothérapie palliative administrée selon une technique normale de préservation des organes est autorisée ; Érythropoïétine, darbepoetin-α et facteur de stimulation des colonies de granulocytes autorisés ; Les thérapies hormonales agissant sur l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique sont autorisées (c'est-à-dire agonistes/antagonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante). Aucune autre thérapie anticancéreuse hormonale n'est autorisée.
  • Chirurgie majeure (telle que jugée par l'investigateur) pour quelque raison que ce soit, à l'exception de la biopsie diagnostique, dans les 4 semaines précédant le début du traitement d'essai, ou pas complètement récupéré de la chirurgie dans les 4 semaines précédant le début du traitement d'essai.
  • Les sujets recevant des agents immunosuppresseurs (tels que des stéroïdes) pour quelque raison que ce soit doivent cesser progressivement ces médicaments avant le début du traitement d'essai, avec les exceptions suivantes : les sujets souffrant d'insuffisance surrénalienne peuvent continuer les corticostéroïdes à une dose de remplacement physiologique, équivalente à ≤ 10 mg de prednisone par jour ; L'administration de stéroïdes par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intraoculaire ou par inhalation) est autorisée ; L'administration antérieure ou en cours de stéroïdes systémiques pour la prise en charge d'un phénomène allergique aigu est acceptable tant qu'il est prévu que l'administration de stéroïdes sera terminée en 14 jours ou que la dose après 14 jours sera équivalente à <= 10 mg prednisone quotidiennement.
• Tout traitement antérieur avec toute forme d'interlukine-12 (IL-12)
• Pour les cohortes d'expansion NSCLC, CRC et UC, traitement préalable avec tout anticorps / médicament ciblant les protéines co-régulatrices des lymphocytes T (points de contrôle immunitaires) tels que l'anti-PD-1, l'anti-PD-L1 ou l'antigène des lymphocytes T anticytotoxiques - 4 (CTLA-4) est interdit.
• Intolérance au traitement par inhibiteur de point de contrôle, telle que définie par la survenue d'un EI nécessitant l'arrêt du médicament.
• Actif ou antécédent de tumeurs primitives ou métastatiques du système nerveux central
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches
• Maladie maligne antérieure (autre que l'indication de cet essai) au cours des 5 dernières années (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes, des carcinomes in situ de la peau, de la vessie, du col de l'utérus, du côlon/rectum, du sein ou de la prostate) à moins d'une rémission complète sans autre récidive a été atteint au moins 2 ans avant l'entrée dans l'essai et le sujet a été considéré comme guéri sans traitement supplémentaire requis ou prévu.

• Infections aiguës ou chroniques importantes nécessitant un traitement systémique, y compris, entre autres :

  • Antécédents de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise connu
  • Infection par l'hépatite B ou C (antigène de surface du VHB positif et anticorps de base du VHB positifs avec réflexe positif à l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB ou anticorps de base du VHB positifs seuls avec réflexe à l'ADN du VHB positif ou anticorps positifs au virus de l'hépatite C [VHC] avec réflexe à positif à l'acide ribonucléique [ARN] du VHC). Les sujets ayant des antécédents d'infection doivent avoir une documentation sur la réaction en chaîne de la polymérase indiquant que l'infection est éliminée.
• Actif ou antécédents de maladie auto-immune pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les sujets atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'une maladie hypo ou hyperthyroïdienne ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles s'ils sont stables sous un autre traitement médical et ne remplissent pas les critères d'exclusion, y compris les maladies intercurrentes non contrôlées
• Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (Grade>= 3 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) v4.03, ou asthme non contrôlé (c'est-à-dire 3 caractéristiques ou plus d'un asthme partiellement contrôlé)
• Antécédents de réaction allergique au méthotrexate (des traces de méthotrexate peuvent être présentes dans le M9241 dans le cadre du processus de fabrication) ou antécédents de réaction d'hypersensibilité grave à tout autre ingrédient du ou des médicaments à l'étude et / ou de leurs excipients. Étant donné que M9241 contient du saccharose comme excipient, les sujets souffrant d'intolérance héréditaire au fructose sont également exclus

• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur de grade > 1 NCI-CTCAE v4.03 avec les exceptions suivantes :

  • Un grade de neuropathie <= 2 est acceptable.
  • Tous les grades d'alopécie sont acceptables.
  • La dysfonction endocrinienne sous traitement substitutif est acceptable.
• Grossesse ou allaitement
• Abus connu d'alcool ou de drogues tel que jugé par l'enquêteur

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Hypertension non contrôlée par les thérapies standard (non stabilisée à 150/90 millimètre de mercure (mm Hg) ou moins)
  • Infection active non contrôlée
  • Diabète non contrôlé (p. ex., hémoglobine glycosylée [HgbA1c] >= 8 %)
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (ou active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (Classe de classification de la New York Heart Association >= II ), ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments
• Toutes les autres maladies importantes (par exemple, maladie intestinale inflammatoire, colite aiguë ou chronique sévère actuelle) ou affections médicales chroniques (y compris les anomalies de laboratoire) qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient altérer la tolérance du sujet au traitement de l'essai ou l'interprétation des résultats de l'essai.
• Toute condition psychiatrique qui empêcherait la compréhension ou l'obtention d'un consentement éclairé ou qui limiterait le respect des exigences de l'essai.
• Incapacité juridique ou capacité juridique limitée.
• Administration d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant l'entrée à l'essai.
• Tout sujet présentant une zone possible de nécrose en cours (non liée à la maladie), telle qu'un ulcère actif, une plaie ne cicatrisant pas ou une fracture osseuse intercurrente pouvant présenter un risque de retard de cicatrisation en raison du protocole thérapeutique.
• Saturation en oxygène < 90 % au repos, fibrose pulmonaire connue ou pneumopathie interstitielle active.
• Antécédents d'immunodéficience congénitale ou active, à l'exception de l'hypogammaglobulinémie acquise liée au traitement nécessitant une perfusion IV périodique d'immunoglobuline.