Исследование фазы Ib по оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики (ФК) авелумаба в комбинации с M9241 (NHS-IL12) (JAVELIN IL-12) (COMBO)

Критерии включения:

Часть А:

• Субъекты должны были подписать письменное информированное согласие.
• Возраст субъектов мужского или женского пола превышает (>=)18 лет.
• Субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные метастатические или местно-распространенные солидные опухоли, для которых не существует стандартной терапии, стандартная терапия оказалась неэффективной, субъект не переносит установленную терапию, которая, как известно, обеспечивает клиническую пользу для их состояния, или стандартная терапия неприемлема для субъекта.
• Субъекты, которые ранее лечились ингибитором контрольной точки, могут зарегистрироваться (за исключением случаев, описанных ниже для расширенных когорт).
• По крайней мере, 1 одномерное рентгенологически измеряемое поражение на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 (v1.1), за исключением субъектов с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы (CRPC) или метастатическим раком молочной железы, которые могут быть зачислены с объективными доказательствами. заболевания без измеримого поражения.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1 при скрининге
• Предполагаемая продолжительность жизни более 12 недель

• Адекватная гематологическая функция, как определено ниже:

  • Количество лейкоцитов (WBC) >= 3,0 × 10^9 на литр (/л)
  • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 × 10^9/л
  • Количество лимфоцитов >= 0,5 × 10^9/л
  • Количество тромбоцитов >= 100 × 10^9/л
  • Гемоглобин >= 9 грамм на децилитр (г/дл) (возможно, было перелито)

• Адекватная функция печени, как определено ниже:

  • Уровень общего билирубина меньше, чем (<=) 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
  • Уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) <= 2,5 × ВГН (≤ 3 × ВГН для расширенных когорт)
  • Уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) <= 2,5 × ВГН (≤ 3 × ВГН для расширенных когорт)
  • Субъекты с подтвержденной болезнью Жильбера допускаются, если общий билирубин > 1,5, но менее 3 × ВГН.
• Адекватная функция почек, определяемая расчетным клиренсом креатинина >= 50 миллилитров в минуту (мл/мин) по формуле Кокрофта-Голта.
• Отрицательный тест крови на беременность при скрининге женщин детородного возраста. Для целей данного исследования женщины детородного возраста определяются как все лица женского пола после полового созревания, если только они не находятся в постменопаузе в течение по крайней мере 1 года, хирургически бесплодны или сексуально неактивны.
• Высокоэффективные методы контрацепции (т. е. методы с частотой неудач менее 1% в год) должны использоваться до начала лечения, в течение всего периода пробного лечения и не менее 50 дней после прекращения исследуемого лечения как у мужчин, так и у женщин, если есть риск зачатия существует. Влияние авелумаба и M9241 на развивающийся плод человека неизвестно; таким образом, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать высокоэффективные средства контрацепции.

Часть Б:

• Наличие свежей биопсии опухоли является обязательным условием включения в когорту ПКР. Биопсия или операционный образец должны быть собраны в течение 28 дней до первого введения ИЛП. Если у субъекта есть 2 отдельные попытки биопсии, в которых не была получена пригодная для использования ткань, зачисление может быть возможно после обсуждения с медицинским монитором. Для других расширенных когорт допустимо наличие либо архивного материала опухоли (возрастом < 6 месяцев), либо свежей биопсии (полученной в течение 28 дней), причем один из них является обязательным. Для образцов, фиксированных формалином и залитых парафином, могут быть предоставлены либо блоки, либо срезы (> 15). Биопсия опухоли и опухолевой архивный материал должны быть пригодны для оценки биомаркеров.
• Местно-распространенный или метастатический НЯК, который прогрессировал во время или после по крайней мере одной предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины и ранее не лечился анти-PD-1/PD-L1 агентами: гистологически или цитологически подтвержденная местно-распространенная или метастатическая переходно-клеточная карцинома уротелия (включая почечная лоханка, мочеточники, мочевой пузырь и мочеиспускательный канал). Субъекты должны иметь прогрессирование во время или после лечения по крайней мере 1 платиносодержащей схемой лечения неоперабельного местно-распространенного или метастатического язвенного колита или рецидива заболевания. Субъекты, которые ранее получали адъювантную/неоадъювантную химиотерапию и прогрессировали в течение 12 месяцев после лечения платиносодержащей схемой, будут рассматриваться как пациенты второй линии. Субъекты со смешанной гистологией должны иметь доминирующий образец переходных клеток.
• Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), метастатический рак первой линии: Стадия IV (согласно седьмой классификации Международной ассоциации по изучению рака легких) гистологически подтвержденный НМРЛ. Субъекты не должны получать лечение по поводу своего метастатического заболевания. Субъекты могли получать адъювантную химиотерапию или местно-регионарное лечение, которое включало химиотерапию местно-распространенного заболевания, при условии, что рецидив заболевания возникал по крайней мере через 6 месяцев после завершения последнего введения химиотерапии. Разрешены только рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и киназа анапластической лимфомы (ALK) дикого типа (т. е. мутация EGFR и транслокация/перестройка ALK исключены). Пациенты с неплоскоклеточной гистологией и никогда не курившие/бывшие мало курильщики (< 15 пачка лет) с плоскоклеточной карциномой (в соответствии с местными стандартами лечения) требуют тестирования, если статус неизвестен. Субъекты должны иметь низкий уровень экспрессии PD-L1 в опухоли, определяемый как оценка доли опухоли < 50%, определенная с помощью теста PD-L1 IHC 22C3 pharmDx или эквивалентного теста PD-L1, одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Доступность либо архивного материала опухоли, либо свежей биопсии в течение 28 дней является приемлемой, причем один из них является обязательным. Для образцов FFPE могут быть предоставлены либо блоки, либо секции (> 15). Биопсия опухоли и опухолевой архивный материал должны быть пригодны для оценки биомаркеров. Эта когорта не будет открыта для зачисления в Бельгии, Чехии, Франции, Германии, Венгрии, Италии, Нидерландах, Испании и Великобритании.
• Колоректальный рак (КРР): гистологически или цитологически подтвержденный рецидивирующий или рефрактерный метастатический КРР (согласно Американскому объединенному комитету по раку/Международного союза по борьбе с метастазами в опухолевые узлы [TNM], седьмое издание) после неэффективности предшествующей терапии, содержащей оксалиплатин/фторпиримидин и/ или иринотекан/фторпиримидин и, при необходимости, цетуксимаб (Эрбитукс®) и бевацизумаб (Авастин®). Только субъекты с микросателлитной нестабильностью (MSI)-низкий или микросателлитно-стабильный (MSS) метастатический CRC имеют право. Субъекты без существующих результатов теста MSI будут иметь статус MSI, подтвержденный на месте с помощью IHC или теста на основе полимеразной цепной реакции (PCR) (предпочтительно на основе PCR). Субъекты должны быть готовы пройти процедуру биопсии во время лечения. Доступность либо архивного материала опухоли, либо свежей биопсии в течение 28 дней является приемлемой, причем один из них является обязательным. Для образцов FFPE могут быть предоставлены либо блоки, либо секции (> 15). Биопсия опухоли и опухолевой архивный материал должны быть пригодны для оценки биомаркеров. В Бельгии, Чешской Республике, Франции, Германии, Венгрии, Италии, Нидерландах, Испании и Соединенном Королевстве субъекты второй линии должны были исчерпать или считаться неподходящими или нетерпимыми (по мнению исследователя) доступных вторичных линейные варианты химиотерапии.
• Почечно-клеточная карцинома (ПКР), недостаточность ингибитора первичной иммунной контрольной точки: гистологически или цитологически подтвержденный метастатический ПКР с компонентом светлоклеточного подтипа. У субъектов должно быть прогрессирующее заболевание (PD) в течение 6 месяцев или наилучший общий ответ стабильного заболевания (SD) в течение ≥ 6 месяцев после начала терапии любым антителом / лекарством, нацеленным на ко-регуляторные белки Т-клеток (иммунные контрольные точки), такие как анти- PD-1, анти-PD-L1 или антицитотоксический антиген-4 Т-лимфоцитов (CTLA-4) при прогрессирующем или метастатическом заболевании (в виде монотерапии или комбинированной терапии в любой линии). Для регистрации требуется биопсия свежей опухоли. Если у субъекта есть 2 отдельные попытки биопсии, в которых не была получена пригодная для использования ткань, зачисление может быть возможно после обсуждения с Medical Monitor. Субъекты должны быть готовы пройти процедуру биопсии во время лечения. Во Франции, в дополнение к терапии ингибиторами контрольных точек, субъекты уже должны были получить рекомендованную местную стандартную терапию по усмотрению исследователя.

Критерий исключения:

• Параллельное лечение запрещенным препаратом/вмешательством (перечислено ниже)

  • Противораковое лечение (например, циторедуктивная терапия, лучевая терапия, иммунная терапия, цитокиновая терапия, моноклональные антитела, таргетная низкомолекулярная терапия) или любое исследуемое лекарственное средство в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до начала пробного лечения или нет выздоровевшие от нежелательных явлений (НЯ), связанных с такой терапией, за следующими исключениями: разрешена паллиативная лучевая терапия, проводимая с использованием обычной органосохраняющей техники; разрешены эритропоэтин, дарбэпоэтин-α и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; Допускается гормональная терапия, воздействующая на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось (т.е. агонисты/антагонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона). Никакая другая гормональная противораковая терапия запрещена.
  • Серьезная операция (по мнению исследователя) по любой причине, кроме диагностической биопсии, в течение 4 недель до начала пробного лечения или неполное восстановление после операции в течение 4 недель до начала пробного лечения.
  • Субъекты, получающие иммунодепрессанты (например, стероиды) по любой причине, должны постепенно снижать дозу этих препаратов до начала пробного лечения, за следующими исключениями: Субъекты с надпочечниковой недостаточностью могут продолжать прием кортикостероидов в физиологической заместительной дозе, эквивалентной ≤ 10 мг преднизолона в день; Разрешено введение стероидов путем, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное); Предшествующее или текущее введение системных стероидов для лечения острого аллергического явления допустимо, если ожидается, что введение стероидов будет завершено через 14 дней или что доза после 14 дней будет эквивалентна <= 10 мг. преднизолон ежедневно.
• Любое предшествующее лечение любой формой интерлукина-12 (ИЛ-12)
• Для расширенных когорт НМРЛ, КРР и ЯК предшествующая терапия любым антителом/препаратом, нацеленным на ко-регуляторные белки Т-клеток (иммунные контрольные точки), такими как анти-PD-1, анти-PD-L1 или антицитотоксический антиген Т-лимфоцитов. 4 (CTLA-4) запрещено.
• Непереносимость терапии ингибиторами контрольных точек, определяемая возникновением НЯ, требующим отмены препарата.
• Активные или имеющиеся в анамнезе первичные или метастатические опухоли центральной нервной системы
• Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток
• Злокачественное заболевание в анамнезе (кроме показаний для данного исследования) в течение последних 5 лет (за исключением адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, карциномы in situ кожи, мочевого пузыря, шейки матки, толстой/прямой кишки, молочной железы или предстательной железы), за исключением полной ремиссии. без дальнейшего рецидива было достигнуто по крайней мере за 2 года до включения в исследование, и субъект считался вылеченным без дополнительной терапии, требуемой или ожидаемой.

• Серьезные острые или хронические инфекции, требующие системной терапии, в том числе:

  • Наличие в анамнезе положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита
  • Инфекция гепатита B или C (положительный результат на поверхностный антиген HBV и положительный результат на ядерные антитела HBV с рефлексом на положительный результат на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) HBV или положительный результат на ядерные антитела HBV в одиночку с положительным результатом на ДНК HBV или положительный результат на антитела к вирусу гепатита C [HCV] с рефлексом на положительная рибонуклеиновая кислота HCV [РНК]). Субъекты с историей инфекции должны иметь документы полимеразной цепной реакции, подтверждающие, что инфекция устранена.
• Активное или история аутоиммунного заболевания, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего агента. Субъекты с диабетом типа I, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие, если они стабильны на другом медикаментозном лечении и не соответствуют критерию исключения, включая неконтролируемое интеркуррентное заболевание.
• Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (Степень >= 3, Национальный институт рака — Общие критерии нежелательных явлений (NCI-CTCAE) v4.03, или неконтролируемая астма (т. е. 3 или более признаков частично контролируемой астмы)
• История аллергической реакции на метотрексат (следы метотрексата могут присутствовать в M9241 как часть производственного процесса) или история тяжелой реакции гиперчувствительности на любой другой ингредиент исследуемого препарата (препаратов) и / или их вспомогательные вещества. Поскольку M9241 содержит сахарозу в качестве наполнителя, субъекты, страдающие наследственной непереносимостью фруктозы, также исключаются из исследования.

• Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией степени > 1 по NCI-CTCAE v4.03, со следующими исключениями:

  • Нейропатия степени <= 2 является приемлемой.
  • Все степени алопеции приемлемы.
  • Эндокринная дисфункция при заместительной терапии допустима.
• Беременность или лактация
• Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками по мнению следователя

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Артериальная гипертензия, не контролируемая стандартной терапией (не стабилизированная до 150/90 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.) или ниже)
  • Неконтролируемая активная инфекция
  • Неконтролируемый диабет (например, гликозилированный гемоглобин [HgbA1c] >= 8%)
• Клинически значимое (или активное) сердечно-сосудистое заболевание: нарушение мозгового кровообращения/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации >= II ) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения
• Все другие серьезные заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника, текущий тяжелый острый или хронический колит) или хронические медицинские состояния (включая лабораторные отклонения), которые, по мнению исследователя, могут ухудшить переносимость исследуемого лечения или интерпретацию результатов испытаний.
• Любое психиатрическое состояние, препятствующее пониманию или получению информированного согласия или ограничивающее соблюдение требований исследования.
• Недееспособность или ограниченная дееспособность.
• Введение живой вакцины в течение 30 дней до включения в испытание.
• Любой субъект с возможной областью продолжающегося некроза (не связанного с заболеванием), такой как активная язва, незаживающая рана или интеркуррентный перелом кости, который может подвергаться риску замедленного заживления из-за терапии по протоколу.
• Насыщение кислородом < 90% в покое, известный легочный фиброз или активное интерстициальное заболевание легких.
• Врожденный или активный иммунодефицит в анамнезе, за исключением приобретенной гипогаммаглобулинемии, связанной с лечением, требующей периодического внутривенного введения иммуноглобулина.