Um estudo de Fase Ib para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética (PK) de Avelumabe em combinação com M9241 (NHS-IL12) (JAVELIN IL-12) (COMBO)

Critério de inclusão:

Parte A:

• Os indivíduos devem ter assinado o consentimento informado por escrito.
• Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade superior a (>=)18 anos.
• Os indivíduos devem ter tumores sólidos metastáticos ou localmente avançados comprovados histologicamente ou citologicamente para os quais não existe terapia padrão, a terapia padrão falhou, o indivíduo é intolerante à terapia estabelecida conhecida por fornecer benefício clínico para sua condição ou a terapia padrão não é aceitável para o indivíduo.
• Indivíduos que foram tratados anteriormente com um inibidor de checkpoint podem se inscrever (exceto conforme descrito abaixo para coortes de expansão).
• Pelo menos 1 lesão unidimensional mensurável radiograficamente com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 (v1.1), exceto para indivíduos com câncer de próstata metastático resistente à castração (CRPC) ou câncer de mama metastático que podem ser inscritos com evidência objetiva de doença sem uma lesão mensurável.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 na triagem
• Expectativa de vida estimada de mais de 12 semanas

• Função hematológica adequada conforme definido abaixo:

  • Contagem de glóbulos brancos (WBC) >= 3,0 × 10^9 por litro (/L)
  • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 × 10^9/L
  • Contagem de linfócitos >= 0,5 × 10^9/L
  • Contagem de plaquetas >= 100 × 10^9/L
  • Hemoglobina >= 9 gramas por decilitro (g/dL) (pode ter sido transfundido)

• Função hepática adequada conforme definido abaixo:

  • Um nível de bilirrubina total menor que igual a (<=) 1,5 × limite superior da faixa normal (LSN)
  • Níveis de aspartato aminotransferase (AST) <= 2,5 × LSN (≤ 3 × LSN para coortes de expansão)
  • Níveis de alanina aminotransferase (ALT) <= 2,5 × LSN (≤ 3 × LSN para coortes de expansão)
  • Indivíduos com doença de Gilbert documentada são permitidos se bilirrubina total > 1,5, mas menor que 3 × LSN
• Função renal adequada definida por uma depuração de creatinina estimada >= 50 mililitros por minuto (mL/min) de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault
• Teste de gravidez de sangue negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar. Para os fins deste estudo, as mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as mulheres após a puberdade, a menos que estejam na pós-menopausa por pelo menos 1 ano, cirurgicamente estéreis ou sexualmente inativas.
• Contracepção altamente eficaz (ou seja, métodos com taxa de falha inferior a 1% ao ano) deve ser usada antes do início do tratamento, durante o tratamento experimental e por pelo menos 50 dias após a interrupção do tratamento em estudo para homens e mulheres, se houver risco de concepção existe. Os efeitos de avelumab e M9241 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; portanto, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes.

Parte B:

• A disponibilidade de uma biópsia de tumor recente é obrigatória para elegibilidade na coorte de RCC. A biópsia ou amostra cirúrgica deve ser coletada até 28 dias antes da primeira administração do IMP. Se um indivíduo tiver 2 tentativas de biópsia separadas nas quais não for obtido tecido utilizável, a inscrição pode ser possível após discussão com o Monitor Médico. Para outras coortes de expansão, a disponibilidade de material de arquivo do tumor (< 6 meses de idade) ou biópsias recentes (obtidas em 28 dias) é aceitável, sendo uma delas obrigatória. Para amostras fixadas em formalina e embebidas em parafina, podem ser fornecidos blocos ou cortes (> 15). Biópsias tumorais e material de arquivo tumoral devem ser adequados para avaliação de biomarcadores
• UC localmente avançada ou metastática que progrediu durante ou após pelo menos uma quimioterapia anterior à base de platina e não tratada anteriormente com agentes anti-PD-1/PD-L1: carcinoma de células transicionais localmente avançado ou metastático confirmado histológica ou citologicamente do urotélio (incluindo pelve renal, ureteres, bexiga urinária e uretra). Os indivíduos devem ter progredido durante ou após o tratamento com pelo menos 1 regime contendo platina para UC inoperável localmente avançada ou metastática ou recorrência da doença. Indivíduos que receberam quimioterapia adjuvante/neoadjuvante anterior e progrediram dentro de 12 meses de tratamento com um regime contendo platina serão considerados como segunda linha. Indivíduos com histologias mistas devem ter um padrão de células transicionais dominantes.
• Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), metastático de primeira linha: Estágio IV (pela sétima classificação da Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão) NSCLC confirmado histologicamente. Os indivíduos não devem ter recebido tratamento para sua doença metastática. Os indivíduos poderiam ter recebido quimioterapia adjuvante ou tratamento locorregional que incluísse quimioterapia para doença localmente avançada, desde que a recorrência da doença ocorresse pelo menos 6 meses após a conclusão da última administração de quimioterapia. Apenas o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e a quinase do linfoma anaplásico (ALK) de tipo selvagem são permitidos (ou seja, mutação EGFR e translocação/rearranjo ALK excluídos). Histologias de células não escamosas e nunca/ex-fumantes leves (< 15 anos-maço) indivíduos com carcinoma de células escamosas (de acordo com o padrão de atendimento local) requerem testes se o status for desconhecido. Os indivíduos devem ter baixa expressão de PD-L1 tumoral definida como <50% de pontuação de proporção tumoral determinada usando o teste PD-L1 IHC 22C3 pharmDx ou um teste PD-L1 equivalente aprovado pela Food and Drug Administration (FDA). A disponibilidade de material de arquivo tumoral ou biópsias recentes em 28 dias é aceitável, sendo uma delas obrigatória. Para amostras FFPE, podem ser fornecidos blocos ou seções (> 15). As biópsias tumorais e o material de arquivo tumoral devem ser adequados para a avaliação de biomarcadores. Esta coorte não será aberta para inscrição na Bélgica, República Tcheca, França, Alemanha, Hungria, Itália, Holanda, Espanha e Reino Unido.
• Câncer colorretal (CRC): CRC metastático recorrente ou refratário confirmado histológica ou citologicamente (de acordo com o American Joint Committee on Cancer / International Union Against Cancer Tumor Node Metastasis [TNM] Staging System sétima edição) após falha da terapia anterior contendo oxaliplatina / fluoropirimidina e / ou irinotecano/fluoropirimidina e, se elegível, cetuximabe (Erbitux®) e bevacizumabe (Avastin®). Apenas indivíduos com CRC metastático com instabilidade microssatélite (MSI) ou microssatélite estável (MSS) são elegíveis. Indivíduos sem resultados de teste de MSI existentes terão o status de MSI realizado localmente por um teste baseado em IHC ou reação em cadeia da polimerase (PCR) certificado por Alterações de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA) (o teste de MSI baseado em PCR é o preferido). Os indivíduos devem estar dispostos a se submeter a um procedimento de biópsia durante o tratamento. A disponibilidade de material de arquivo tumoral ou biópsias recentes em 28 dias é aceitável, sendo uma delas obrigatória. Para amostras FFPE, podem ser fornecidos blocos ou seções (> 15). As biópsias tumorais e o material de arquivo tumoral devem ser adequados para a avaliação de biomarcadores. Para a Bélgica, República Tcheca, França, Alemanha, Hungria, Itália, Holanda, Espanha e Reino Unido, os indivíduos na configuração de segunda linha devem ter esgotado ou ser considerados inelegíveis ou intolerantes (na opinião do Investigador) da segunda linha disponível opções de quimioterapia de linha.
• Carcinoma de células renais (RCC), falha primária do inibidor do checkpoint imunológico: RCC metastático documentado histológica ou citologicamente com um componente do subtipo de células claras. Os indivíduos devem ter tido doença progressiva (PD) dentro de 6 meses ou melhor resposta geral de doença estável (SD) por ≥ 6 meses após o início da terapia com qualquer anticorpo/droga direcionado a proteínas co-reguladoras de células T (pontos de controle imunológico), como anti- PD-1, anti-PD-L1 ou antígeno-4 de linfócitos T anticitotóxicos (CTLA-4) para doença avançada ou metastática (como monoterapia ou terapia combinada, em qualquer linha). A biópsia do tumor fresco é necessária para inscrição. Se um indivíduo tiver 2 tentativas de biópsia separadas nas quais não for obtido tecido utilizável, a inscrição pode ser possível após discussão com o Monitor Médico. Os indivíduos devem estar dispostos a se submeter a um procedimento de biópsia durante o tratamento. Na França, além de ter recebido terapia com inibidor de checkpoint, os indivíduos já deveriam ter recebido terapia padrão local recomendada a critério do investigador.

Critério de exclusão:

• Tratamento concomitante com uma droga/intervenção não permitida (listada abaixo)

  • Tratamento anticancerígeno (por exemplo, terapia citorredutora, radioterapia, terapia imunológica, terapia com citocinas, anticorpo monoclonal, terapia de moléculas pequenas direcionadas) ou qualquer medicamento experimental dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes do início do tratamento experimental ou não recuperados de evento adverso (EA) relacionado a tais terapias, com as seguintes exceções: Radioterapia paliativa realizada em uma técnica normal de preservação de órgãos é permitida; Permitidos eritropoetina, darbepoetina-α e fator estimulador de colônias de granulócitos; As terapias hormonais que atuam no eixo hipotálamo-hipófise-gonadal são permitidas (i.e. agonistas/antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante). Nenhuma outra terapia anticancerígena hormonal é permitida.
  • Cirurgia de grande porte (conforme considerado pelo investigador) por qualquer motivo, exceto biópsia diagnóstica, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento experimental, ou não totalmente recuperada da cirurgia dentro de 4 semanas antes do início do tratamento experimental.
  • Indivíduos que recebem agentes imunossupressores (como esteróides) por qualquer motivo devem reduzir gradualmente esses medicamentos antes do início do tratamento experimental, com as seguintes exceções: Indivíduos com insuficiência adrenal podem continuar com corticosteróides em dose de reposição fisiológica, equivalente a ≤ 10 mg de prednisona diariamente; A administração de esteróides por uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação) é permitida; A administração prévia ou contínua de esteróides sistêmicos para o tratamento de um fenômeno alérgico agudo é aceitável, desde que se preveja que a administração de esteróides seja concluída em 14 dias ou que a dose após 14 dias seja equivalente a <= 10 mg prednisona diariamente.
• Qualquer tratamento anterior com qualquer forma de interlucina-12 (IL-12)
• Para as coortes de expansão de NSCLC, CRC e UC, terapia prévia com qualquer anticorpo/droga direcionado a proteínas co-reguladoras de células T (pontos de controle imunológicos), como anti-PD-1, anti-PD-L1 ou antígeno de linfócito T anticitotóxico - 4 (CTLA-4) é proibido.
• Intolerância à terapia com inibidores de checkpoint, definida pela ocorrência de um EA que exija a suspensão do medicamento.
• Ativo ou histórico de tumores primários ou metastáticos do sistema nervoso central
• Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco
• Doença maligna anterior (além da indicação para este estudo) nos últimos 5 anos (exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, carcinoma in situ de pele, bexiga, colo do útero, cólon/reto, mama ou próstata), a menos que haja remissão completa sem nova recorrência foi alcançado pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo e o sujeito foi considerado curado sem nenhuma terapia adicional necessária ou prevista para ser necessária.

• Infecções agudas ou crônicas significativas que requerem terapia sistêmica, incluindo, entre outras:

  • História de teste positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida
  • Infecção por hepatite B ou C (antígeno de superfície de HBV positivo e anticorpo de núcleo de HBV positivo com reflexo para ácido desoxirribonucléico (DNA) positivo de HBV ou anticorpo de núcleo de HBV positivo sozinho com reflexo para DNA de HBV positivo ou anticorpo positivo para vírus da hepatite C [HCV] com reflexo para ácido ribonucléico [RNA] do VHC positivo). Indivíduos com histórico de infecção devem ter documentação de reação em cadeia da polimerase de que a infecção foi eliminada.
• Ativo ou histórico de doença autoimune que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis se estiverem estáveis ​​em outro tratamento médico e não preencherem o critério de exclusão, incluindo doença intercorrente não controlada
• Reações graves conhecidas de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais (Grau>= 3 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) v4.03, ou asma não controlada (ou seja, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada)
• Histórico de reação alérgica ao metotrexato (traços de metotrexato podem estar presentes no M9241 como parte do processo de fabricação) ou histórico de reação de hipersensibilidade grave a qualquer outro ingrediente do(s) medicamento(s) do estudo e/ou seus excipientes. Como o M9241 contém sacarose como excipiente, os indivíduos que sofrem de intolerância hereditária à frutose também são excluídos

• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior de Grau > 1 NCI-CTCAE v4.03 com as seguintes exceções:

  • Grau de neuropatia <= 2 é aceitável.
  • Todos os graus de alopecia são aceitáveis.
  • A disfunção endócrina na terapia de reposição é aceitável.
• Gravidez ou lactação
• Abuso conhecido de álcool ou drogas, conforme considerado pelo Investigador

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Hipertensão não controlada por terapias padrão (não estabilizada em 150/90 milímetros de mercúrio (mm Hg) ou inferior)
  • Infecção ativa descontrolada
  • Diabetes não controlado (por exemplo, hemoglobina glicosilada [HgbA1c] >= 8%)
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe de classificação da New York Heart Association >= II ), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação
• Todas as outras doenças significativas (por exemplo, doença inflamatória intestinal, colite aguda ou crônica grave atual) ou condições médicas crônicas (incluindo anormalidades laboratoriais) que, na opinião do investigador, possam prejudicar a tolerância do indivíduo ao tratamento experimental ou a interpretação dos resultados do estudo.
• Qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou renúncia ao consentimento informado ou que limite a conformidade com os requisitos do estudo.
• Incapacidade legal ou capacidade legal limitada.
• Administração de uma vacina viva dentro de 30 dias antes da entrada no ensaio.
• Qualquer indivíduo com possível área de necrose contínua (não relacionada à doença), como úlcera ativa, ferida que não cicatriza ou fratura óssea intercorrente que pode estar em risco de cicatrização retardada devido à terapia de protocolo.
• Saturação de oxigênio < 90% em repouso, fibrose pulmonar conhecida ou doença pulmonar intersticial ativa.
• História de imunodeficiência congênita ou ativa, com exceção de hipogamaglobulinemia adquirida relacionada ao tratamento que requer infusão periódica de imunoglobulina IV.