Eine Phase-Ib-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik (PK) von Avelumab in Kombination mit M9241 (NHS-IL12) (JAVELIN IL-12) (COMBO)

Einschlusskriterien:

Teil A:

• Die Probanden müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnet haben.
• Männliche oder weibliche Probanden sind älter als (>=) 18 Jahre.
• Die Probanden müssen histologisch oder zytologisch nachgewiesene metastatische oder lokal fortgeschrittene solide Tumore haben, für die es keine Standardtherapie gibt, die Standardtherapie versagt hat, der Proband eine etablierte Therapie nicht toleriert, von der bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für seinen Zustand bietet, oder die Standardtherapie für den Probanden nicht akzeptabel ist.
• Probanden, die zuvor mit einem Checkpoint-Inhibitor behandelt wurden, können aufgenommen werden (außer wie unten für Expansionskohorten beschrieben).
• Mindestens 1 eindimensionale radiologisch messbare Läsion basierend auf Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 (v1.1), außer bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) oder metastasiertem Brustkrebs, die mit objektiven Beweisen aufgenommen werden können Krankheit ohne messbare Läsion.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 beim Screening
• Geschätzte Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen

• Angemessene hämatologische Funktion wie unten definiert:

  • Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) >= 3,0 × 10^9 pro Liter (/l)
  • Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 × 10^9/L
  • Lymphozytenzahl >= 0,5 × 10^9/L
  • Thrombozytenzahl >= 100 × 10^9/L
  • Hämoglobin >= 9 Gramm pro Deziliter (g/dl) (kann transfundiert worden sein)

• Angemessene Leberfunktion wie unten definiert:

  • Ein Gesamtbilirubinspiegel von weniger als (<=) 1,5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN).
  • Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN für Expansionskohorten)
  • Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN für Expansionskohorten)
  • Probanden mit dokumentierter Gilbert-Krankheit sind zugelassen, wenn das Gesamtbilirubin > 1,5, aber weniger als 3 × ULN beträgt
• Angemessene Nierenfunktion, definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance >= 50 Milliliter pro Minute (ml/min) gemäß der Cockcroft-Gault-Formel
• Negativer Blut-Schwangerschaftstest beim Screening für Frauen im gebärfähigen Alter. Für die Zwecke dieser Studie sind Frauen im gebärfähigen Alter definiert als alle weiblichen Probanden nach der Pubertät, es sei denn, sie sind seit mindestens 1 Jahr postmenopausal, chirurgisch steril oder sexuell inaktiv.
• Eine hochwirksame Empfängnisverhütung (d. h. Methoden mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr) muss vor Beginn der Behandlung, für die Dauer der Studienbehandlung und für mindestens 50 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung für Männer und Frauen, falls Risiko, angewendet werden der Empfängnis besteht. Die Auswirkungen von Avelumab und M9241 auf die Entwicklung des menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Teil B:

• Die Verfügbarkeit einer frischen Tumorbiopsie ist für die Aufnahme in die RCC-Kohorte zwingend erforderlich. Die Biopsie- oder Operationsprobe sollte innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IMP-Verabreichung entnommen werden. Wenn ein Proband 2 separate Biopsieversuche hat, bei denen kein verwendbares Gewebe gewonnen wird, kann eine Registrierung nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor möglich sein. Für andere Expansionskohorten ist die Verfügbarkeit von entweder Tumorarchivmaterial (< 6 Monate alt) oder frischen Biopsien (innerhalb von 28 Tagen erhalten) akzeptabel, wobei eine davon obligatorisch ist. Für formalinfixierte paraffineingebettete Proben können entweder Blöcke oder Schnitte (> 15) bereitgestellt werden. Tumorbiopsien und Tumorarchivmaterial müssen für die Biomarkerbewertung geeignet sein
• Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes CU, das während oder nach mindestens einer vorangegangenen platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten und zuvor nicht mit Anti-PD-1/PD-L1-Mitteln behandelt wurde: Histologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Übergangszellkarzinom des Urothels (einschließlich Nierenbecken, Harnleiter, Harnblase und Harnröhre). Die Probanden müssen während oder nach der Behandlung mit mindestens 1 platinhaltigem Regime bei inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem CU oder Krankheitsrezidiv Fortschritte gemacht haben. Patienten, die zuvor eine adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie erhalten haben und innerhalb von 12 Monaten nach der Behandlung mit einem platinhaltigen Regime Fortschritte gemacht haben, werden als Zweitlinientherapie betrachtet. Subjekte mit gemischten Histologien müssen ein dominantes Übergangszellmuster aufweisen.
• Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), Metastasen der ersten Wahl: Stadium IV (gemäß der siebten Klassifikation der International Association for the Study of Lung Cancer) histologisch bestätigter NSCLC. Die Probanden dürfen keine Behandlung für ihre metastasierende Erkrankung erhalten haben. Die Probanden hätten eine adjuvante Chemotherapie oder eine lokoregionäre Behandlung erhalten können, die eine Chemotherapie für eine lokal fortgeschrittene Erkrankung umfasste, solange das Wiederauftreten der Krankheit mindestens 6 Monate nach Abschluss der letzten Verabreichung der Chemotherapie auftrat. Nur der Wildtyp des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) und der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) sind erlaubt (dh EGFR-Mutation und ALK-Translokation/Reanordnung ausgeschlossen). Histologien ohne Plattenepithelkarzinome und niemals/ehemalige leichte Raucher (< 15 Packungsjahre) mit Plattenepithelkarzinomen (gemäß lokalem Behandlungsstandard) müssen getestet werden, wenn der Status unbekannt ist. Die Probanden müssen eine niedrige Tumor-PD-L1-Expression aufweisen, definiert als < 50 % Tumoranteil, bestimmt mit dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Test oder einem gleichwertigen, von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen PD-L1-Test. Die Verfügbarkeit von entweder Tumorarchivmaterial oder frischen Biopsien innerhalb von 28 Tagen ist akzeptabel, wobei eines davon obligatorisch ist. Für FFPE-Proben können entweder Blöcke oder Abschnitte (> 15) bereitgestellt werden. Tumorbiopsien und Tumorarchivmaterial müssen für die Biomarkerbewertung geeignet sein. Diese Kohorte wird in Belgien, der Tschechischen Republik, Frankreich, Deutschland, Ungarn, Italien, den Niederlanden, Spanien und dem Vereinigten Königreich nicht zur Einschreibung geöffnet.
• Darmkrebs (CRC): Histologisch oder zytologisch bestätigter rezidivierender oder refraktärer metastasierter Darmkrebs (gemäß American Joint Committee on Cancer / International Union Against Cancer Tumor Node Metastasis [TNM] Staging System, siebte Ausgabe) nach Versagen einer vorherigen Therapie mit Oxaliplatin / Fluoropyrimidin und / oder Irinotecan / Fluoropyrimidin und, falls geeignet, Cetuximab (Erbitux®) und Bevacizumab (Avastin®). Nur Patienten mit metastasiertem CRC mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI)-low oder Mikrosatelliten-stabil (MSS) sind teilnahmeberechtigt. Bei Probanden ohne vorhandene MSI-Testergebnisse wird der MSI-Status lokal durch einen CLIA-zertifizierten IHC (Clinical Laboratory Improvement Amendments) oder einen auf Polymerase-Kettenreaktion (PCR) basierenden Test (PCR-basierter MSI-Test wird bevorzugt) durchgeführt. Die Probanden müssen bereit sein, sich während der Behandlung einem Biopsieverfahren zu unterziehen. Die Verfügbarkeit von entweder Tumorarchivmaterial oder frischen Biopsien innerhalb von 28 Tagen ist akzeptabel, wobei eines davon obligatorisch ist. Für FFPE-Proben können entweder Blöcke oder Abschnitte (> 15) bereitgestellt werden. Tumorbiopsien und Tumorarchivmaterial müssen für die Biomarkerbewertung geeignet sein. In Belgien, der Tschechischen Republik, Frankreich, Deutschland, Ungarn, Italien, den Niederlanden, Spanien und dem Vereinigten Königreich sollten Probanden in der Zweitlinieneinstellung die verfügbaren Zweitlinien erschöpft haben oder (nach Meinung des Ermittlers) als nicht geeignet oder intolerant angesehen werden. Line-Chemotherapie-Optionen.
• Nierenzellkarzinom (RCC), Versagen des primären Immun-Checkpoint-Inhibitors: Histologisch oder zytologisch dokumentiertes metastasierendes RCC mit einer Komponente des klarzelligen Subtyps. Die Probanden müssen innerhalb von 6 Monaten eine fortschreitende Erkrankung (PD) oder das beste Gesamtansprechen einer stabilen Erkrankung (SD) für ≥ 6 Monate nach Beginn der Therapie mit einem Antikörper / Medikament gehabt haben, das auf koregulatorische T-Zell-Proteine ​​​​(Immun-Checkpoints) wie z. PD-1, Anti-PD-L1 oder antizytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4) bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung (entweder als Monotherapie oder Kombinationstherapie, in jeder Linie). Für die Aufnahme ist eine frische Tumorbiopsie erforderlich. Wenn ein Proband 2 separate Biopsieversuche hat, bei denen kein verwendbares Gewebe gewonnen wird, kann eine Registrierung nach Rücksprache mit Medical Monitor möglich sein. Die Probanden müssen bereit sein, sich während der Behandlung einem Biopsieverfahren zu unterziehen. In Frankreich sollten die Probanden zusätzlich zur Checkpoint-Inhibitor-Therapie bereits eine empfohlene lokale Standardtherapie nach Ermessen des Prüfarztes erhalten haben.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Behandlung mit einem nicht zugelassenen Medikament/Intervention (unten aufgeführt)

  • Krebsbehandlung (z. B. zytoreduktive Therapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, Zytokintherapie, monoklonale Antikörper, zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen) oder jedes Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Studienbehandlung oder nicht sich von unerwünschten Ereignissen (AE) im Zusammenhang mit solchen Therapien erholt haben, mit den folgenden Ausnahmen: Palliative Strahlentherapie, die in einer normalen organerhaltenden Technik durchgeführt wird, ist zulässig; Erythropoietin, Darbepoetin-α und Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor erlaubt; Hormonelle Therapien, die auf die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse einwirken, sind zulässig (d. h. luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon (Agonist/Antagonist). Keine andere hormonelle Krebstherapie ist erlaubt.
  • Größere Operation (wie vom Prüfarzt erachtet) aus irgendeinem Grund, außer diagnostischer Biopsie, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder nicht vollständig erholt von der Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
  • Patienten, die aus irgendeinem Grund Immunsuppressiva (z. B. Steroide) erhalten, sollten diese Medikamente vor Beginn der Studienbehandlung ausschleichen, mit folgenden Ausnahmen: Patienten mit Nebenniereninsuffizienz können Kortikosteroide mit einer physiologischen Ersatzdosis, die ≤ 10 mg Prednison täglich entspricht, fortsetzen; Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist erlaubt; Die vorherige oder fortlaufende Verabreichung von systemischen Steroiden zur Behandlung eines akuten allergischen Phänomens ist akzeptabel, solange erwartet wird, dass die Verabreichung von Steroiden innerhalb von 14 Tagen abgeschlossen sein wird oder dass die Dosis nach 14 Tagen <= 10 mg entspricht Prednison täglich.
• Jede vorherige Behandlung mit irgendeiner Form von Interlukin-12 (IL-12)
• Für die NSCLC-, CRC- und UC-Expansionskohorten ist eine vorherige Therapie mit Antikörpern/Medikamenten, die auf koregulatorische T-Zell-Proteine ​​(Immuncheckpoints) wie Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder antizytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen abzielen, erforderlich. 4 (CTLA-4)-Antikörper ist verboten.
• Unverträglichkeit gegenüber einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren, definiert durch das Auftreten eines UE, das einen Abbruch des Arzneimittels erfordert.
• Aktive oder Vorgeschichte von primären oder metastasierten Tumoren des zentralen Nervensystems
• Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation
• Frühere maligne Erkrankung (mit Ausnahme der Indikation für diese Studie) innerhalb der letzten 5 Jahre (außer angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebserkrankungen, Carcinoma in situ von Haut, Blase, Gebärmutterhals, Dickdarm/Rektum, Brust oder Prostata), es sei denn, eine vollständige Remission ohne weiteres Rezidiv wurde mindestens 2 Jahre vor Studieneintritt erreicht und der Patient wurde als geheilt angesehen, ohne dass eine zusätzliche Therapie erforderlich war oder voraussichtlich erforderlich sein würde.

• Signifikante akute oder chronische Infektionen, die eine systemische Therapie erfordern, darunter unter anderem:

  • Vorgeschichte positiver Test auf humanes Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom
  • Hepatitis-B- oder -C-Infektion (HBV-Oberflächenantigen positiv und HBV-Core-Antikörper positiv mit Reflex auf positive HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) oder HBV-Core-Antikörper allein positiv mit Reflex auf positive HBV-DNA oder positiver Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper mit Reflex auf positive HCV-Ribonukleinsäure [RNA]). Probanden mit einer Infektionsvorgeschichte müssen über eine Polymerase-Kettenreaktionsdokumentation verfügen, dass die Infektion beseitigt ist.
• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel erhalten wird. Patienten mit Typ-I-Diabetes, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie bei einer anderen medizinischen Behandlung stabil sind und das Ausschlusskriterium einschließlich einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung nicht erfüllen
• Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad>= 3 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) v4.03 oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma)
• Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf Methotrexat (Spuren von Methotrexat können in M9241 als Teil des Herstellungsprozesses vorhanden sein) oder Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen anderen Inhaltsstoff der Studienmedikamente und / oder ihrer Hilfsstoffe. Da M9241 Saccharose als Hilfsstoff enthält, sind auch Personen mit erblicher Fruktoseintoleranz ausgeschlossen

• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie von Grad > 1 NCI-CTCAE v4.03 mit den folgenden Ausnahmen:

  • Neuropathiegrad <= 2 ist akzeptabel.
  • Alle Grade der Alopezie sind akzeptabel.
  • Eine endokrine Dysfunktion während der Substitutionstherapie ist akzeptabel.
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch nach Einschätzung des Ermittlers

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Durch Standardtherapien unkontrollierter Bluthochdruck (nicht auf 150/90 Millimeter Quecksilbersäule (mm Hg) oder niedriger stabilisiert)
  • Unkontrollierte aktive Infektion
  • Unkontrollierter Diabetes (z. B. glykosyliertes Hämoglobin [HgbA1c] >= 8 %)
• Klinisch signifikante (oder aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Classification Class >= II ) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern
• Alle anderen signifikanten Krankheiten (z. B. entzündliche Darmerkrankung, aktuelle schwere akute oder chronische Kolitis) oder chronische Erkrankungen (einschließlich Laboranomalien), die nach Ansicht des Prüfarztes die Toleranz der Versuchsperson gegenüber der Studienbehandlung oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten.
• Jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Beendigung der Einverständniserklärung verbieten oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.
• Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit.
• Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn.
• Jeder Patient mit einem möglichen Bereich andauernder Nekrose (nicht krankheitsbedingt), wie z. B. ein aktives Geschwür, eine nicht heilende Wunde oder ein zwischenzeitlicher Knochenbruch, bei dem aufgrund der Protokolltherapie das Risiko einer verzögerten Heilung besteht.
• Sauerstoffsättigung < 90 % in Ruhe, bekannte Lungenfibrose oder aktive interstitielle Lungenerkrankung.
• Vorgeschichte angeborener oder aktiver Immunschwäche, mit Ausnahme von erworbener behandlungsbedingter Hypogammaglobulinämie, die eine regelmäßige intravenöse Immunglobulininfusion erfordert.