Uno studio di fase Ib per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica (PK) di Avelumab in combinazione con M9241(NHS-IL12) (JAVELIN IL-12) (COMBO)

Criterio di inclusione:

Parte A:

• I soggetti devono aver firmato il consenso informato scritto.
• Soggetti maschi o femmine di età superiore a (>=)18 anni.
• - I soggetti devono avere tumori solidi metastatici o localmente avanzati istologicamente o citologicamente provati per i quali non esiste una terapia standard, la terapia standard ha fallito, il soggetto è intollerante alla terapia stabilita nota per fornire benefici clinici per la loro condizione o la terapia standard non è accettabile per il soggetto.
• I soggetti che sono stati trattati in precedenza con un inibitore del checkpoint possono iscriversi (ad eccezione di quanto indicato di seguito per le coorti di espansione).
• Almeno 1 lesione unidimensionale misurabile radiograficamente in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 (v1.1), ad eccezione dei soggetti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (CRPC) o carcinoma mammario metastatico che possono essere arruolati con evidenza obiettiva di malattia senza una lesione misurabile.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1 allo screening
• Aspettativa di vita stimata superiore a 12 settimane

• Adeguata funzione ematologica come definita di seguito:

  • Conta dei globuli bianchi (WBC) >= 3,0 × 10^9 per litro (/L)
  • Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 × 10^9/L
  • Conta dei linfociti >= 0,5 × 10^9/L
  • Conta piastrinica >= 100 × 10^9/L
  • Emoglobina >= 9 grammi per decilitro (g/dL) (potrebbe essere stata trasfusa)

• Adeguata funzionalità epatica come definita di seguito:

  • Un livello di bilirubina totale inferiore a (<=) 1,5 × limite superiore del range normale (ULN)
  • Livelli di aspartato aminotransferasi (AST) <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN per le coorti di espansione)
  • Livelli di alanina aminotransferasi (ALT) <= 2,5 × ULN (≤ 3 × ULN per le coorti di espansione)
  • I soggetti con malattia di Gilbert documentata sono ammessi se bilirubina totale > 1,5 ma inferiore a 3 × ULN
• Funzionalità renale adeguata definita da una clearance della creatinina stimata >= 50 millilitri al minuto (mL/min) secondo la formula di Cockcroft-Gault
• Test di gravidanza ematico negativo allo Screening per donne in età fertile. Ai fini di questo studio, le donne in età fertile sono definite come tutti i soggetti di sesso femminile dopo la pubertà a meno che non siano in postmenopausa da almeno 1 anno, chirurgicamente sterili o sessualmente inattivi.
• Prima dell'inizio del trattamento, per la durata del trattamento in studio e per almeno 50 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio, sia per gli uomini che per le donne, se a rischio del concepimento esiste. Gli effetti di avelumab e M9241 sullo sviluppo del feto umano non sono noti; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace.

Parte B:

• La disponibilità di una nuova biopsia tumorale è obbligatoria per l'ammissibilità nella coorte RCC. La biopsia o il campione chirurgico devono essere raccolti entro 28 giorni prima della prima somministrazione di IMP. Se un soggetto ha 2 tentativi di biopsia separati in cui non si ottiene tessuto utilizzabile, l'arruolamento può essere possibile dopo aver discusso con il Medical Monitor. Per altre coorti di espansione, è accettabile la disponibilità di materiale d'archivio del tumore (<6 mesi) o di biopsie fresche (ottenute entro 28 giorni), con una di queste obbligatoria. Per i campioni fissati in formalina e inclusi in paraffina, possono essere forniti blocchi o sezioni (> 15). Le biopsie tumorali e il materiale di archivio tumorale devono essere idonei per la valutazione dei biomarcatori
• CU localmente avanzato o metastatico che è progredito durante o dopo almeno una precedente chemioterapia a base di platino e non precedentemente trattato con agenti anti-PD-1/PD-L1: carcinoma a cellule transizionali dell'urotelio localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente (incluso pelvi renale, ureteri, vescica urinaria e uretra). I soggetti devono essere progrediti durante o dopo il trattamento con almeno 1 regime contenente platino per CU inoperabile localmente avanzato o metastatico o recidiva della malattia. I soggetti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante e sono progrediti entro 12 mesi dal trattamento con un regime contenente platino saranno considerati di seconda linea. I soggetti con istologie miste devono avere un pattern cellulare di transizione dominante.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), metastatico di prima linea: stadio IV (secondo la settima classificazione della International Association for the Study of Lung Cancer) NSCLC confermato istologicamente. I soggetti non devono aver ricevuto un trattamento per la loro malattia metastatica. I soggetti avrebbero potuto ricevere chemioterapia adiuvante o trattamento locoregionale che includeva la chemioterapia per la malattia localmente avanzata, purché la recidiva della malattia si verificasse almeno 6 mesi dopo il completamento dell'ultima somministrazione di chemioterapia. Sono consentiti solo il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) wild-type (escluse mutazione EGFR e traslocazione/riarrangiamento ALK). Istologie a cellule non squamose e soggetti con carcinoma a cellule squamose mai / ex fumatori leggeri (<15 pack anni) (secondo lo standard di cura locale) richiedono test se lo stato è sconosciuto. I soggetti devono avere una bassa espressione tumorale di PD-L1 definita come <50% del punteggio della proporzione tumorale determinato utilizzando il test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx o un test PD-L1 approvato dalla Food and Drug Administration (FDA). La disponibilità di materiale d'archivio del tumore o di biopsie fresche entro 28 giorni è accettabile e una di queste è obbligatoria. Per i campioni FFPE, possono essere forniti blocchi o sezioni (> 15). Le biopsie tumorali e il materiale di archivio tumorale devono essere idonei per la valutazione dei biomarcatori. Questa coorte non sarà aperta per l'iscrizione in Belgio, Repubblica Ceca, Francia, Germania, Ungheria, Italia, Paesi Bassi, Spagna e Regno Unito.
• Cancro del colon-retto (CRC): CRC metastatico ricorrente o refrattario confermato istologicamente o citologicamente (secondo l'American Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer Tumor Node Metastasis [TNM] Staging System settima edizione) dopo il fallimento di una precedente terapia contenente oxaliplatino/fluoropirimidina e/ oppure irinotecan/fluoropirimidina e, se ammissibili, cetuximab (Erbitux®) e bevacizumab (Avastin®). Sono ammissibili solo i soggetti con CRC metastatico microsatellite instabilità (MSI) basso o microsatellite stabile (MSS). I soggetti senza risultati del test MSI esistenti avranno lo stato MSI eseguito localmente da un IHC certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) o un test basato sulla reazione a catena della polimerasi (PCR) (è preferibile il test MSI basato su PCR). I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a una procedura di biopsia durante il trattamento. La disponibilità di materiale d'archivio del tumore o di biopsie fresche entro 28 giorni è accettabile e una di queste è obbligatoria. Per i campioni FFPE, possono essere forniti blocchi o sezioni (> 15). Le biopsie tumorali e il materiale di archivio tumorale devono essere idonei per la valutazione dei biomarcatori. Per Belgio, Repubblica Ceca, Francia, Germania, Ungheria, Italia, Paesi Bassi, Spagna e Regno Unito, i soggetti nella struttura di seconda linea dovrebbero aver esaurito o essere considerati non idonei o intolleranti (secondo l'opinione dello Sperimentatore) di seconda linea disponibile opzioni di chemioterapia di linea.
• Carcinoma a cellule renali (RCC), fallimento dell'inibitore del checkpoint immunitario primario: RCC metastatico documentato istologicamente o citologicamente con un componente del sottotipo a cellule chiare. I soggetti devono aver avuto una malattia progressiva (PD) entro 6 mesi o la migliore risposta globale di malattia stabile (SD) per ≥ 6 mesi dopo l'inizio della terapia con qualsiasi anticorpo/farmaco mirato alle proteine ​​co-regolatrici delle cellule T (punti di controllo immunitari) come gli anti- PD-1, anti-PD-L1 o antigene-4 dei linfociti T anticitotossici (CTLA-4) per malattia avanzata o metastatica (come monoterapia o terapia di combinazione, in qualsiasi linea). Per l'arruolamento è richiesta una biopsia tumorale fresca. Se un soggetto ha 2 tentativi di biopsia separati in cui non si ottiene tessuto utilizzabile, l'arruolamento può essere possibile dopo aver discusso con Medical Monitor. I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a una procedura di biopsia durante il trattamento. In Francia, oltre ad aver ricevuto la terapia con inibitori del checkpoint, i soggetti dovrebbero aver già ricevuto la terapia standard locale raccomandata a discrezione dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

• Trattamento concomitante con un farmaco/intervento non consentito (elencati di seguito)

  • Trattamento antitumorale (p. es., terapia citoriduttiva, radioterapia, terapia immunitaria, terapia con citochine, anticorpi monoclonali, terapia a piccole molecole mirate) o qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima dell'inizio del trattamento di prova, o meno guariti da eventi avversi (AE) correlati a tali terapie, con le seguenti eccezioni: è consentita la radioterapia palliativa erogata con una normale tecnica di risparmio d'organo; Sono consentiti eritropoietina, darbepoetin-α e fattore stimolante le colonie di granulociti; Sono consentite terapie ormonali che agiscono sull'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (es. agonisti/antagonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante). Non è consentita alcuna altra terapia antitumorale ormonale.
  • Intervento chirurgico maggiore (come ritenuto dallo sperimentatore) per qualsiasi motivo, ad eccezione della biopsia diagnostica, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento di prova, o non completamente guarito dall'intervento chirurgico entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento di prova.
  • I soggetti che ricevono agenti immunosoppressori (come gli steroidi) per qualsiasi motivo devono sospendere gradualmente questi farmaci prima dell'inizio del trattamento di prova, con le seguenti eccezioni: Soggetti con insufficienza surrenalica possono continuare i corticosteroidi alla dose sostitutiva fisiologica, equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno; È consentita la somministrazione di steroidi attraverso una via nota per determinare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, intraoculare o inalatoria); La somministrazione precedente o in corso di steroidi sistemici per la gestione di un fenomeno allergico acuto è accettabile purché si preveda che la somministrazione di steroidi sarà completata in 14 giorni o che la dose dopo 14 giorni sarà equivalente a <= 10 mg prednisone al giorno.
• Qualsiasi trattamento precedente con qualsiasi forma di interluchina-12 (IL-12)
• Per le coorti di espansione di NSCLC, CRC e CU, precedente terapia con qualsiasi anticorpo/farmaco mirato a proteine ​​co-regolatorie delle cellule T (punti di controllo immunitari) come anti-PD-1, anti-PD-L1 o antigene dei linfociti T anticitotossici- 4 (CTLA-4) è proibito.
• Intolleranza alla terapia con inibitori del checkpoint, come definita dal verificarsi di un evento avverso che richiede l'interruzione del farmaco.
• Attivo o anamnesi di tumori primitivi o metastatici del sistema nervoso centrale
• Pregresso trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali
• Precedente malattia maligna (diversa dall'indicazione per questo studio) negli ultimi 5 anni (ad eccezione di tumori cutanei non melanoma adeguatamente trattati, carcinoma in situ di pelle, vescica, cervice, colon/retto, mammella o prostata) a meno che non si sia verificata una remissione completa senza ulteriori recidive è stato raggiunto almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio e il soggetto è stato considerato guarito senza che fosse necessaria o prevista alcuna terapia aggiuntiva.

• Infezioni acute o croniche significative che richiedono una terapia sistemica tra cui, tra gli altri:

  • Storia di test positivi al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota
  • Infezione da epatite B o C (antigene di superficie dell'HBV positivo e anticorpo centrale dell'HBV positivo con riflesso positivo all'acido deossiribonucleico (DNA) dell'HBV o anticorpo centrale dell'HBV solo positivo con riflesso positivo al DNA dell'HBV o anticorpo positivo al virus dell'epatite C [HCV] con riflesso a acido ribonucleico HCV positivo [RNA]). I soggetti con anamnesi di infezione devono avere la documentazione della reazione a catena della polimerasi che attesti che l'infezione è stata eliminata.
• Attivo o storia di malattia autoimmune che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. I soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo sono ammissibili se sono stabili con altri trattamenti medici e non soddisfano i criteri di esclusione inclusa la malattia intercorrente non controllata
• Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (Grade>= 3 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) v4.03, o asma non controllato (cioè, 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato)
• Storia di reazione allergica al metotrexato (tracce di metotrexato possono essere presenti in M9241 come parte del processo di produzione) o storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi altro ingrediente del/i farmaco/i in studio e/o dei loro eccipienti. Poiché M9241 contiene saccarosio come eccipiente, sono esclusi anche i soggetti affetti da intolleranza ereditaria al fruttosio

• Tossicità persistente correlata a precedente terapia di Grado > 1 NCI-CTCAE v4.03 con le seguenti eccezioni:

  • Il grado di neuropatia <= 2 è accettabile.
  • Accettabili tutti i gradi di alopecia.
  • La disfunzione endocrina in terapia sostitutiva è accettabile.
• Gravidanza o allattamento
• Abuso noto di alcol o droghe come ritenuto dall'investigatore

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • Ipertensione non controllata dalle terapie standard (non stabilizzata a 150/90 millimetri di mercurio (mm Hg) o inferiore)
  • Infezione attiva incontrollata
  • Diabete non controllato (p. es., emoglobina glicosilata [HgbA1c] >= 8%)
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (o attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione della New York Heart Association >= II ) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci
• Tutte le altre malattie significative (ad es. malattia infiammatoria intestinale, colite grave acuta o cronica attuale) o condizioni mediche croniche (incluse anomalie di laboratorio) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero compromettere la tolleranza del soggetto al trattamento della sperimentazione o l'interpretazione dei risultati della sperimentazione.
• Qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la fine del consenso informato o che limiterebbe il rispetto dei requisiti dello studio.
• Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica.
• Somministrazione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Qualsiasi soggetto con possibile area di necrosi in corso (non correlata alla malattia), come ulcera attiva, ferita che non guarisce o fratture ossee intercorrenti che possono essere a rischio di guarigione ritardata a causa del protocollo terapeutico.
• Saturazione di ossigeno < 90% a riposo, fibrosi polmonare nota o malattia polmonare interstiziale attiva.
• Storia di immunodeficienza congenita o attiva, ad eccezione dell'ipogammaglobulinemia acquisita correlata al trattamento che richiede infusioni periodiche di immunoglobuline EV.