Agregace krevních destiček u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a dysfunkcí ledvin užívajících klopidogrel nebo tikagrelor

Předchozí publikace ukázaly, že asi 35 % až 40 % pacientů hospitalizovaných s akutním koronárním syndromem (ACS) má určitý stupeň renální dysfunkce. Na druhé straně chronické onemocnění ledvin (CKD) není spojeno pouze s horší prognózou u pacientů s AKS, ale vede také ke zvýšenému riziku krvácení, což může významně ovlivnit poměr rizika a přínosu antiagregační léčby u této populace. I v časných stádiích CKD zvyšuje riziko infarktu myokardu a úmrtí v různých spektrech AKS a zvýšení rizika je přímo úměrné stupni renální dysfunkce. Odpovědné mechanismy za zvýšený výskyt ischemických příhod v této populaci nejsou zcela objasněny. Nicméně zrychlená ateroskleróza, oxidační stres, zánět a zvýšená agregace krevních destiček, stejně jako nedostatečné využití terapií, jako jsou antitrombotika a invazivní postupy, jsou některé z navrhovaných mechanismů.

Protidestičková terapie má v léčbě AKS prvořadý význam, ale její přínos u pacientů s CKD není dobře prokázán. Skutečnost, že tato populace je často vyloučena nebo nedostatečně zastoupena ve velkých klinických studiích, způsobuje, že indikace pro její použití je velmi často extrapolována ze studií u pacientů se zachovanou funkcí ledvin.

V nedávné metaanalýze Palmer et al. se snažil shrnout přínosy a rizika antiagregačních látek u pacientů s CKD se zaměřením na výskyt kardiovaskulárních příhod (včetně mortality) a krvácení. Výsledky je vedly k závěru, že: 1) důkazy pro použití protidestičkových látek u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a kardiovaskulárním onemocněním jsou nízké kvality, 2) u pacientů s AKS nebo plánovaných na angioplastiku, kteří již užívají kyselinu acetylsalicylovou (ASA), přídavek klopidogrel nebo inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa mají malý nebo žádný dopad na snížení výskytu infarktu myokardu, úmrtí nebo potřeby revaskularizace a 3) došlo k významnému 40% zvýšení výskytu velkého krvácení.

Ve studii PLATO – „Ticagrelor versus Clopidogrel u pacientů s akutními koronárními syndromy“ – byl tikagrelor, nový reverzibilní inhibitor receptoru P2Y12 s rychlejším nástupem účinku a větší inhibiční silou krevních destiček, srovnáván s klopidogrelem u více než 18 000 pacientů s vysokým rizikem AKS. V této publikaci měli pacienti užívající tikagrelor 16% snížení rizika výskytu primárního kompozitního cílového parametru (úmrtí z vaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody) bez významného zvýšení výskytu velkého krvácení. V sekundární analýze výsledků bylo zjištěno významné snížení mortality z vaskulárních příčin a mortality z jakékoli příčiny u pacientů léčených tikagrelorem. Mezi vysoce riziková kritéria použitá při výběru pacientů pro tuto studii patří clearance kreatininu <60 ml/min/1,73 m2 byl zahrnut.

V následujícím článku, s ohledem na předem specifikovanou subanalýzu ze studie PLATO, byly výsledky 3 237 pacientů, kteří měli toto vysoce rizikové kritérium, porovnány s výsledky získanými pro populaci s normální funkcí ledvin. Vyvinutá srovnání naznačují, že přínos tikagreloru může být ještě větší u pacientů s CKD: při zvážení rovnice MDRD pro odhad funkce ledvin byl poměr rizika (HR) pro primární výsledek studie 0,71 pro pacienty s poruchou funkce ledvin ( clearance kreatininu <60 ml/min/1,73 m2) a 0,90 pro pacienty bez renální dysfunkce (p = 0,03 pro interakci). Kromě toho byly HR pro mortalitu 0,79 a 0,91 pro pacienty s renální dysfunkcí a bez ní (P = 0,02 pro interakci). Zajímavé je, že nebyl pozorován žádný významný rozdíl mezi skupinami relativně k velkému krvácení a výskyt dušnosti byl vyšší v populaci bez renální dysfunkce.

K vysvětlení těchto výsledků byly uvažovány dvě hypotézy. První naznačuje, že větší a konzistentnější inhibice destiček dosažená tikagrelorem by byla účinnější při snižování ischemických příhod u této populace se zvýšeným trombotickým rizikem. Druhá hypotéza zvažuje možné pleiotropní účinky tikagreloru kromě reverzibilní inhibice receptoru P2Y12. Ticagrelor může být spojen se zvýšením sérových hladin adenosinu prostřednictvím inhibice jeho zpětného vychytávání erytrocyty a zvýšeným uvolňováním adenosintrifosfátu (ATP) ze stejných erytrocytů, následně přeměněného na adenosin ekto-ATPázami. Zvýšení koncentrací cirkulujícího adenosinu by mohlo zlepšit perfuzi myokardu prostřednictvím koronární vazodilatace a tento účinek by byl výraznější u pacientů s renální dysfunkcí.

Tento projekt si tedy klade za cíl potvrdit (nebo ne) tyto hypotézy, analyzovat agregaci krevních destiček a hladiny cirkulujícího adenosinu u pacientů užívajících duální protidestičkovou terapii s aspirinem a klopidogrelem nebo tikagrelorem.

# Bezpečnost: protože tento protokol byl navržen pro krátkodobé trvání, neočekáváme mnoho nežádoucích účinků (AE). AE je jakákoli neobvyklá lékařská událost u účastníka, která nemusí mít nutně kauzální vztah s intervencí studie. AE tedy může být jakýkoli nepříznivý nebo nezamýšlený příznak (včetně abnormálního laboratorního nálezu), symptom nebo nemoc dočasně spojená s použitím lékařského ošetření nebo postupu bez ohledu na to, zda je považováno za související s lékařským ošetřením nebo postupem. AE budou hlášeny co nejdříve.

Závažné nežádoucí příhody (SAE) jsou definovány jako jakákoliv nežádoucí zdravotní událost, která splňuje kterékoli z následujících kritérií:

1. Výsledkem je smrt nebo ohrožení života v době události;
2. Vyžaduje hospitalizaci na lůžku nebo prodlužuje hospitalizaci;
3. Výsledkem je trvalé nebo významné postižení/neschopnost;
4. Je vrozená anomálie/vrozená vada (u potomků účastníků); nebo
5. Je lékařsky posouzeno jako důležitá událost, která ohrozila subjekt a například vyžadovala významná opatření, aby se předešlo jednomu z výše uvedených výsledků.

SAE budou hlášeny do 24 hodin od obdržení informací. Kauzalita SAE (jejich vztah ke všem studijním léčbám/postupům) bude posouzena zkoušejícím (zkoušejícími) a zkoušející je odpovědný za informování místních úřadů a etických komisí o jakýchkoli závažných nežádoucích příhodách podle místních požadavků.