Aggregatie van bloedplaatjes bij patiënten met coronaire hartziekte en nierdisfunctie die clopidogrel of ticagrelor gebruiken

Eerdere publicaties toonden aan dat ongeveer 35% tot 40% van de patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met acuut coronair syndroom (ACS) een zekere mate van nierfunctiestoornis hebben. Aan de andere kant wordt chronische nierziekte (CKD) niet alleen geassocieerd met een slechtere prognose bij ACS-patiënten, maar leidt het ook tot een verhoogd risico op bloedingen, wat een belangrijke invloed kan hebben op de risico-batenverhouding van plaatjesaggregatieremmers in deze populatie. Zelfs in vroege stadia verhoogt CKD het risico op een hartinfarct en overlijden bij verschillende ACS-spectra, en de toename van het risico is recht evenredig met de mate van nierdisfunctie. De verantwoordelijke mechanismen voor het verhoogde aantal ischemische gebeurtenissen in deze populatie zijn niet volledig opgehelderd. Versnelde atherosclerose, oxidatieve stress, ontsteking en verhoogde aggregatie van bloedplaatjes, evenals onderbenutting van therapieën zoals antitrombotische middelen en invasieve procedures, zijn echter enkele van de voorgestelde mechanismen.

Antibloedplaatjestherapie is van het allergrootste belang bij de behandeling van ACS, maar het voordeel ervan bij CKD-patiënten is niet goed vastgesteld. Het feit dat deze populatie vaak wordt uitgesloten of ondervertegenwoordigd in grote klinische onderzoeken, zorgt ervoor dat de indicatie voor het gebruik ervan vaak wordt geëxtrapoleerd uit onderzoeken bij patiënten met een behouden nierfunctie.

In recente meta-analyse, Palmer et al. trachtte de voordelen en risico's van plaatjesaggregatieremmers bij patiënten met CKD samen te vatten, met de nadruk op het optreden van cardiovasculaire voorvallen (inclusief mortaliteit) en bloedingen. De resultaten brachten hen tot de conclusie dat: 1) het bewijs voor het gebruik van plaatjesaggregatieremmers bij patiënten met CKD en cardiovasculaire aandoeningen van lage kwaliteit is, 2) bij patiënten met ACS of gepland voor angioplastiek die al acetylsalicylzuur (ASA) gebruiken, de toevoeging van clopidogrel of glycoproteïne IIb/IIIa-remmers hebben weinig of geen invloed op het verminderen van de incidentie van myocardinfarct, overlijden of noodzaak van revascularisatie, en 3) er was een significante toename van 40% in de incidentie van ernstige bloedingen.

In de PLATO-studie - "Ticagrelor versus Clopidogrel bij patiënten met acuut coronair syndroom" - werd ticagrelor, een nieuwe reversibele remmer van de P2Y12-receptor met een snellere aanvang van de werking en een groter remmend vermogen op de bloedplaatjes, vergeleken met clopidogrel bij meer dan 18.000 patiënten met ACS met een hoog risico. In deze publicatie hadden patiënten die ticagrelor kregen een risicoreductie van 16% op het optreden van het primaire samengestelde eindpunt (overlijden door vasculaire oorzaken, myocardinfarct of beroerte) zonder significante toename van de incidentie van ernstige bloedingen. In een secundaire uitkomstanalyse werd een significante vermindering van de mortaliteit door vasculaire oorzaken en mortaliteit door welke oorzaak dan ook gevonden bij patiënten die met ticagrelor werden behandeld. Een van de risicovolle criteria die werden gebruikt bij de selectie van patiënten voor dit onderzoek, was een creatinineklaring <60 ml/min/1,73 m2 was inbegrepen.

In een volgend artikel werden, rekening houdend met een vooraf gespecificeerde subanalyse van de PLATO-studie, de resultaten van 3.237 patiënten met dit hoog-risicocriterium vergeleken met die verkregen voor de populatie met een normale nierfunctie. De ontwikkelde vergelijkingen suggereren dat het voordeel van ticagrelor mogelijk nog groter is bij patiënten met CKD: bij het overwegen van de MDRD-vergelijking om de nierfunctie te schatten, was de hazard-ratio (HR) voor de primaire uitkomst van de studie 0,71 voor patiënten met nierinsufficiëntie ( creatinineklaring <60 ml/min/1,73 m2) en 0,90 voor mensen zonder nierfunctiestoornis (p = 0,03 voor interactie). Bovendien waren de HR's voor mortaliteit respectievelijk 0,79 en 0,91 voor patiënten met en zonder nierdisfunctie (P = 0,02 voor interactie). Interessant is dat er geen significant verschil tussen groepen werd waargenomen met betrekking tot ernstige bloedingen, en de incidentie van kortademigheid was hoger in de populatie zonder nierdisfunctie.

Er werden twee hypothesen overwogen om deze resultaten te verklaren. De eerste suggereert dat een grotere en meer consistente bloedplaatjesremming bereikt met ticagrelor effectiever zou zijn bij het verminderen van ischemische gebeurtenissen in deze populatie met een verhoogd trombotisch risico. De tweede hypothese beschouwt mogelijke pleiotrope effecten van ticagrelor naast de reversibele remming van de P2Y12-receptor. Ticagrelor kan in verband worden gebracht met een verhoging van de serumspiegels van adenosine door de remming van de heropname ervan door erytrocyten en door een verhoogde afgifte van adenosinetrifosfaat (ATP) uit dezelfde erytrocyten, die vervolgens door ecto-ATPases wordt omgezet in adenosine. Een verhoging van de concentraties van circulerend adenosine zou de myocardiale perfusie kunnen verbeteren door middel van coronaire vasodilatatie, en dit effect zou meer uitgesproken zijn bij patiënten met nierdisfunctie.

Dit project heeft dus tot doel deze hypothesen te valideren (of niet), door de bloedplaatjesaggregatie en de circulerende adenosinespiegels te analyseren bij patiënten die een dubbele plaatjesaggregatieremmer gebruiken met aspirine en clopidogrel of ticagrelor.

# Veiligheid: aangezien dit protocol is ontworpen voor een korte duur, verwachten we niet veel bijwerkingen (AE). Een AE is elke ongewenste medische gebeurtenis bij een deelnemer die niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband heeft met de onderzoeksinterventie. Een AE kan daarom elk ongunstig of onbedoeld teken zijn (inclusief een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een medische behandeling of procedure, ongeacht of het wordt beschouwd als gerelateerd aan de medische behandeling of procedure. AE's worden zo snel mogelijk gemeld.

Ernstige ongewenste voorvallen (SAE) worden gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval dat aan een van de volgende criteria voldoet:

1. Heeft de dood tot gevolg of is levensbedreigend op het moment van de gebeurtenis;
2. Vereist intramurale ziekenhuisopname of verlengt een ziekenhuisopname;
3. Resulteert in een aanhoudende of significante handicap/onbekwaamheid;
4. Is een aangeboren afwijking/geboorteafwijking (bij een nakomeling van een deelnemer); of
5. Wordt medisch gezien als een belangrijke gebeurtenis die de proefpersoon in gevaar heeft gebracht en waarvoor bijvoorbeeld significante maatregelen nodig waren om een ​​van de bovenstaande uitkomsten te voorkomen.

SAE's worden binnen 24 uur na ontvangst van de informatie gerapporteerd. De causaliteit van SAE's (hun relatie met alle onderzoeksbehandelingen/procedures) zal worden beoordeeld door de onderzoeker(s) en de onderzoeker is verantwoordelijk voor het informeren van de lokale autoriteiten en ethische commissies over eventuele ernstige ongewenste voorvallen volgens de lokale vereisten.