Trombocytaggregation hos patienter med kranskärlssjukdom och njurfunktion som tar Clopidogrel eller Ticagrelor

Tidigare publikationer har visat att cirka 35 % till 40 % av patienterna som är inlagda på sjukhus med akuta kranskärlssyndrom (ACS) har någon grad av nedsatt njurfunktion. Å andra sidan är kronisk njursjukdom (CKD) inte bara förknippad med sämre prognos hos ACS-patienter, utan leder också till en ökad risk för blödning, vilket kan ha en viktig inverkan på risk-nytta-förhållandet av trombocytbehandling i denna population. Även i tidiga skeden ökar CKD risken för hjärtinfarkt och död bland olika spektra av ACS, och riskökningen är direkt proportionell mot graden av njurdysfunktion. De ansvariga mekanismerna för den ökade frekvensen av ischemiska händelser i denna population är inte helt klarlagda. Accelererad åderförkalkning, oxidativ stress, inflammation och ökad trombocytaggregation, såväl som underutnyttjande av terapier såsom antitrombotiska medel och invasiva procedurer, är dock några av de föreslagna mekanismerna.

Trombocythämmande terapi är av yttersta vikt vid behandling av ACS, men dess fördel hos CKD-patienter är inte väl etablerad. Det faktum att denna population ofta är exkluderad eller underrepresenterad i stora kliniska prövningar gör att indikationen för dess användning mycket ofta extrapoleras från studier på patienter med bibehållen njurfunktion.

I nyare metaanalys, Palmer et al. försökte sammanfatta fördelarna och riskerna med trombocythämmande medel hos patienter med kronisk njursjukdom, med fokus på förekomsten av kardiovaskulära händelser (inklusive dödlighet) och blödningar. Resultaten fick dem att dra slutsatsen att: 1) bevisen för användning av trombocythämmande medel hos patienter med CKD och kardiovaskulär sjukdom är av låg kvalitet, 2) hos patienter med ACS eller planerade för angioplastik som redan tar acetylsalicylsyra (ASA), tillägget av klopidogrel eller glykoprotein IIb/IIIa-hämmare har liten eller ingen inverkan på att minska incidensen av hjärtinfarkt, död eller behov av revaskularisering, och 3) det fanns en signifikant 40 % ökning av förekomsten av större blödningar.

I PLATO-studien - "Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes" - jämfördes ticagrelor, en ny reversibel hämmare av P2Y12-receptorn med snabbare insättande effekt och större trombocythämningsförmåga hos över 18 000 patienter med högrisk ACS. I denna publikation hade patienter som fick ticagrelor en 16 % riskreduktion på förekomsten av primärt sammansatt effektmått (död av vaskulära orsaker, hjärtinfarkt eller stroke) utan signifikant ökning av förekomsten av större blödningar. I en sekundär utfallsanalys fann man en signifikant minskning av mortalitet av vaskulära orsaker och mortalitet av alla orsaker hos patienter som behandlades med ticagrelor. Bland de högriskkriterier som används vid urvalet av patienter för denna studie, ett kreatininclearance <60 ml/min/1,73 m2 ingick.

I en följande artikel, med tanke på en förspecificerad delanalys från PLATO-studien, jämfördes resultaten från 3 237 patienter som hade detta högriskkriterium med de som erhölls för populationen med normal njurfunktion. De utvecklade jämförelserna tyder på att nyttan med ticagrelor kan vara ännu större hos patienter med kronisk nyck-sjukdom: när man överväger MDRD-ekvationen för att uppskatta njurfunktionen, var riskkvoten (HR) för det primära resultatet av studien 0,71 för patienter med nedsatt njurfunktion ( kreatininclearance <60 ml/min/1,73m2) och 0,90 för dem utan nedsatt njurfunktion (p = 0,03 för interaktion). Dessutom var HR för mortalitet 0,79 respektive 0,91 för patienter med och utan njurdysfunktion (P = 0,02 för interaktion). Intressant nog observerades ingen signifikant skillnad mellan grupperna i förhållande till större blödningar, och förekomsten av dyspné var högre i befolkningen utan njurdysfunktion.

Två hypoteser ansågs förklara dessa resultat. Den första antyder att en större och mer konsekvent trombocythämning uppnådd med ticagrelor skulle vara effektivare för att minska ischemiska händelser i denna population med ökad trombotisk risk. Den andra hypotesen överväger möjliga pleiotropa effekter av ticagrelor förutom den reversibla hämningen av P2Y12-receptorn. Ticagrelor kan associeras med en förhöjd serumnivå av adenosin genom hämning av dess återupptag av erytrocyter och genom ökad frisättning av adenosintrifosfat (ATP) från samma erytrocyter, som därefter omvandlas till adenosin genom ekto-ATPaser. En ökning av koncentrationerna av cirkulerande adenosin skulle kunna förbättra myokardperfusionen genom kranskärlsvidgning, och denna effekt skulle vara mer uttalad hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Därför syftar detta projekt till att validera (eller inte) dessa hypoteser, analysera trombocytaggregation och cirkulerande adenosinnivåer hos patienter som tar dubbel trombocytbehandling med acetylsalicylsyra och klopidogrel eller ticagrelor.

# Säkerhet: eftersom detta protokoll utformades för en kortvarig varaktighet, förväntar vi oss inte att få många biverkningar (AE). En AE är varje ogynnsam medicinsk händelse hos en deltagare som inte nödvändigtvis har ett orsakssamband med studieinterventionen. En AE kan därför vara vilket som helst ogynnsamt eller oavsiktligt tecken (inklusive ett onormalt laboratoriefynd), symtom eller sjukdom som är tidsmässigt förknippad med användningen av en medicinsk behandling eller ett ingrepp oavsett om det anses relaterat till den medicinska behandlingen eller proceduren. AE kommer att rapporteras så snart som möjligt.

Allvarliga biverkningar (SAE) definieras som alla ogynnsamma medicinska händelser som uppfyller något av följande kriterier:

1. resulterar i döden eller är livshotande vid tidpunkten för händelsen;
2. Kräver sjukhusvistelse eller förlänger en sjukhusvistelse;
3. Resulterar i en ihållande eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga;
4. Är en medfödd anomali/födelsedefekt (hos en deltagares avkomma); eller
5. Bedöms medicinskt vara en viktig händelse som äventyrade ämnet och till exempel krävde betydande åtgärder för att undvika något av ovanstående utfall.

SAE kommer att rapporteras inom 24 timmar efter att informationen mottagits. Orsakssambandet av SAE (deras samband med all studiebehandling/-förfaranden) kommer att bedömas av utredaren/utredarna och utredaren är ansvarig för att informera de lokala myndigheterna och etiska kommittéerna om alla allvarliga biverkningar enligt lokala krav.