Agregação plaquetária em pacientes com doença arterial coronariana e disfunção renal em uso de clopidogrel ou ticagrelor

Publicações anteriores demonstraram que cerca de 35% a 40% dos pacientes internados com Síndromes Coronarianas Agudas (SCA) apresentam algum grau de disfunção renal. Por outro lado, a doença renal crônica (DRC) não está apenas associada a um pior prognóstico em pacientes com SCA, mas também leva a um risco aumentado de sangramento, o que pode influenciar de forma importante a relação risco-benefício da terapia antiplaquetária nessa população. Mesmo em estágios iniciais, a DRC aumenta o risco de infarto do miocárdio e morte entre diferentes espectros de SCA, e o aumento do risco é diretamente proporcional ao grau de disfunção renal. Os mecanismos responsáveis ​​pelo aumento da taxa de eventos isquêmicos nessa população não estão completamente elucidados. No entanto, aterosclerose acelerada, estresse oxidativo, inflamação e aumento da agregação plaquetária, bem como subutilização de terapias como agentes antitrombóticos e procedimentos invasivos, são alguns dos mecanismos propostos.

A terapia antiplaquetária é de suma importância no tratamento da SCA, mas seu benefício em pacientes com DRC não está bem estabelecido. O fato de essa população ser frequentemente excluída ou sub-representada em grandes ensaios clínicos, faz com que a indicação de seu uso seja muitas vezes extrapolada de estudos em pacientes com função renal preservada.

Em meta-análise recente, Palmer et al. buscaram resumir os benefícios e riscos dos antiplaquetários em pacientes com DRC, enfocando a ocorrência de eventos cardiovasculares (incluindo mortalidade) e sangramento. Os resultados levaram-nos a concluir que: 1) a evidência para o uso de antiplaquetários em pacientes com DRC e doença cardiovascular é de baixa qualidade, 2) em pacientes com SCA ou agendados para angioplastia já em uso de ácido acetilsalicílico (AAS), a adição de clopidogrel ou inibidores da glicoproteína IIb/IIIa têm pouco ou nenhum impacto na redução da incidência de infarto do miocárdio, morte ou necessidade de revascularização, e 3) houve um aumento significativo de 40% na incidência de sangramento maior.

No estudo PLATO - "Ticagrelor versus Clopidogrel em Pacientes com Síndromes Coronarianas Agudas" - o ticagrelor, um novo inibidor reversível do receptor P2Y12 com início de ação mais rápido e maior poder de inibição plaquetária, foi comparado ao clopidogrel em mais de 18.000 pacientes com SCA de alto risco. Nesta publicação, os pacientes que receberam ticagrelor tiveram uma redução de risco de 16% na ocorrência de desfecho primário composto (morte por causas vasculares, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) sem aumento significativo na incidência de sangramento maior. Em uma análise de desfecho secundário, foi encontrada uma redução significativa na mortalidade por causas vasculares e mortalidade por qualquer causa em pacientes tratados com ticagrelor. Dentre os critérios de alto risco utilizados na seleção dos pacientes para este estudo, o clearance de creatinina <60 ml/min/1,73 m2 foi incluído.

Em artigo seguinte, considerando uma subanálise pré-especificada do estudo PLATO, os resultados de 3.237 pacientes que apresentavam esse critério de alto risco foram comparados aos obtidos para a população com função renal normal. As comparações desenvolvidas sugerem que o benefício do ticagrelor pode ser ainda maior em pacientes com DRC: ao considerar a equação MDRD para estimar a função renal, a taxa de risco (HR) para o desfecho primário do estudo foi de 0,71 para pacientes com insuficiência renal ( depuração de creatinina <60 ml/min/1,73m2) e 0,90 para aqueles sem disfunção renal (p = 0,03 para interação). Além disso, os HRs para mortalidade foram, respectivamente, 0,79 e 0,91 para pacientes com e sem disfunção renal (P = 0,02 para interação). Curiosamente, não foi observada diferença significativa entre os grupos em relação ao sangramento maior, e a incidência de dispneia foi maior na população sem disfunção renal.

Duas hipóteses foram consideradas para explicar esses resultados. A primeira sugere que uma inibição plaquetária maior e mais consistente obtida com ticagrelor seria mais eficaz na redução de eventos isquêmicos nessa população com risco trombótico aumentado. A segunda hipótese considera possíveis efeitos pleiotrópicos do ticagrelor além da inibição reversível do receptor P2Y12. O ticagrelor pode estar associado à elevação dos níveis séricos de adenosina pela inibição de sua recaptação pelos eritrócitos e pelo aumento da liberação de trifosfato de adenosina (ATP) dos mesmos eritrócitos, posteriormente convertido em adenosina pelas ecto-ATPases. Um aumento nas concentrações de adenosina circulante poderia melhorar a perfusão miocárdica por meio da vasodilatação coronariana, e esse efeito seria mais pronunciado em pacientes com disfunção renal.

Assim, este projeto visa validar (ou não) estas hipóteses, analisando a agregação plaquetária e os níveis de adenosina circulante em doentes em terapêutica antiplaquetária dupla com aspirina e clopidogrel ou ticagrelor.

# Segurança: como este protocolo foi concebido para uma duração de curto prazo, não esperamos ter muitos eventos adversos (EA). Um EA é qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante que não tem necessariamente uma relação causal com a intervenção do estudo. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável ou não intencional (incluindo um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um tratamento ou procedimento médico, independentemente de ser considerado relacionado ao tratamento ou procedimento médico. Os EAs serão relatados o mais rápido possível.

Eventos adversos graves (EAG) são definidos como qualquer ocorrência médica desfavorável que atenda a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Resulte em morte ou coloque a vida em risco no momento do evento;
2. Requer internação hospitalar ou prolonga internação;
3. Resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa;
4. É uma anomalia congênita/defeito congênito (na prole de um participante); ou
5. É clinicamente considerado um evento importante que prejudicou o sujeito e, por exemplo, exigiu medidas significativas para evitar um dos resultados acima.

Os SAEs serão relatados dentro de 24 horas após o recebimento de suas informações. A causalidade dos SAEs (sua relação com todos os tratamentos/procedimentos do estudo) será avaliada pelo(s) investigador(es) e o(s) investigador(es) é(ão) responsável(is) por informar as autoridades locais e os comitês éticos sobre quaisquer eventos adversos graves de acordo com os requisitos locais.