Agrégation plaquettaire chez les patients atteints de maladie coronarienne et de dysfonctionnement rénal prenant du clopidogrel ou du ticagrelor

Des publications antérieures ont démontré qu'environ 35 à 40 % des patients hospitalisés pour un syndrome coronarien aigu (SCA) présentaient un certain degré de dysfonctionnement rénal. D'autre part, l'insuffisance rénale chronique (IRC) est non seulement associée à un pronostic plus sombre chez les patients atteints de SCA, mais entraîne également un risque accru de saignement, ce qui peut influencer de manière importante le rapport bénéfice/risque du traitement antiplaquettaire dans cette population. Même aux stades précoces, l'IRC augmente le risque d'infarctus du myocarde et de décès parmi différents spectres de SCA, et l'augmentation du risque est directement proportionnelle au degré de dysfonctionnement rénal. Les mécanismes responsables de l'augmentation du taux d'événements ischémiques dans cette population ne sont pas complètement élucidés. Cependant, l'athérosclérose accélérée, le stress oxydatif, l'inflammation et l'agrégation plaquettaire accrue, ainsi que la sous-utilisation de thérapies telles que les agents antithrombotiques et les procédures invasives, sont quelques-uns des mécanismes proposés.

La thérapie antiplaquettaire est d'une importance primordiale dans le traitement du SCA, mais son bénéfice chez les patients atteints d'IRC n'est pas bien établi. Le fait que cette population soit souvent exclue ou sous-représentée dans les grands essais cliniques, fait que l'indication de son utilisation est très souvent extrapolée à partir d'études chez des patients à fonction rénale préservée.

Dans une méta-analyse récente, Palmer et al. ont cherché à résumer les avantages et les risques des agents antiplaquettaires chez les patients atteints d'IRC, en se concentrant sur la survenue d'événements cardiovasculaires (y compris la mortalité) et les saignements. Les résultats les ont amenés à conclure que : 1) les preuves de l'utilisation d'agents antiplaquettaires chez les patients atteints d'IRC et de maladies cardiovasculaires sont de faible qualité, 2) chez les patients atteints de SCA ou devant subir une angioplastie prenant déjà de l'acide acétylsalicylique (AAS), l'ajout de clopidogrel ou d'inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa ont peu ou pas d'impact sur la réduction de l'incidence des infarctus du myocarde, des décès ou du besoin de revascularisation, et 3) il y a eu une augmentation significative de 40 % de l'incidence des hémorragies majeures.

Dans l'essai PLATO - "Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes" - le ticagrelor, un nouvel inhibiteur réversible du récepteur P2Y12 avec un début d'action plus rapide et un plus grand pouvoir d'inhibition plaquettaire, a été comparé au clopidogrel chez plus de 18 000 patients présentant un SCA à haut risque. Dans cette publication, les patients recevant du ticagrélor présentaient une réduction de 16 % du risque de survenue du critère principal composite (décès de causes vasculaires, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) sans augmentation significative de l'incidence des hémorragies majeures. Dans une analyse des résultats secondaires, il a été constaté une réduction significative de la mortalité de cause vasculaire et de la mortalité de toute cause chez les patients traités par ticagrelor. Parmi les critères à haut risque retenus dans la sélection des patients pour cette étude, une clairance de la créatinine < 60 ml/min/1,73 m2 a été inclus.

Dans un article suivant, considérant une sous-analyse pré-spécifiée de l'essai PLATO, les résultats de 3 237 patients qui présentaient ce critère de haut risque ont été comparés à ceux obtenus pour la population ayant une fonction rénale normale. Les comparaisons développées suggèrent que le bénéfice du ticagrélor pourrait être encore plus important chez les patients atteints d'IRC : si l'on considère l'équation MDRD pour estimer la fonction rénale, le risque relatif (HR) pour le résultat principal de l'étude était de 0,71 pour les patients atteints d'insuffisance rénale ( clairance de la créatinine < 60 ml/min/1,73 m2) et 0,90 pour ceux sans dysfonction rénale (p = 0,03 pour l'interaction). De plus, les RR de mortalité étaient respectivement de 0,79 et 0,91 pour les patients avec et sans dysfonction rénale (P = 0,02 pour l'interaction). Il est intéressant de noter qu'aucune différence significative entre les groupes relativement aux saignements majeurs n'a été observée et que l'incidence de la dyspnée était plus élevée dans la population sans dysfonction rénale.

Deux hypothèses ont été envisagées pour expliquer ces résultats. La première suggère qu'une inhibition plaquettaire plus importante et plus constante obtenue avec le ticagrélor serait plus efficace pour réduire les événements ischémiques dans cette population à risque thrombotique accru. La deuxième hypothèse considère les effets pléiotropes possibles du ticagrelor en plus de l'inhibition réversible du récepteur P2Y12. Le ticagrélor pourrait être associé à une élévation des taux sériques d'adénosine par l'inhibition de sa recapture par les érythrocytes et par une libération accrue d'adénosine triphosphate (ATP) à partir des mêmes érythrocytes, ensuite convertie en adénosine par les ecto-ATPases. Une augmentation des concentrations d'adénosine circulante pourrait améliorer la perfusion myocardique par vasodilatation coronarienne, et cet effet serait plus prononcé chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Ainsi, ce projet vise à valider (ou non) ces hypothèses, en analysant l'agrégation plaquettaire et les taux d'adénosine circulante chez des patients prenant une bithérapie antiplaquettaire avec aspirine et clopidogrel ou ticagrélor.

# Sécurité : comme ce protocole a été conçu pour une durée à court terme, nous ne nous attendons pas à de nombreux événements indésirables (EI). Un EI est tout événement médical indésirable chez un participant qui n'a pas nécessairement de relation causale avec l'intervention de l'étude. Un EI peut donc être tout signe défavorable ou involontaire (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme ou maladie temporairement associé à l'utilisation d'un traitement ou d'une procédure médicale, qu'il soit ou non considéré comme lié au traitement ou à la procédure médicale. Les EI seront signalés dès que possible.

Les événements indésirables graves (EIG) sont définis comme tout événement médical indésirable qui répond à l'un des critères suivants :

1. Entraîne la mort ou met la vie en danger au moment de l'événement ;
2. Nécessite une hospitalisation ou prolonge une hospitalisation ;
3. Entraîne une invalidité/incapacité persistante ou importante ;
4. Est une anomalie congénitale / anomalie congénitale (chez la progéniture d'un participant); ou
5. Est médicalement considéré comme un événement important qui a mis en péril le sujet et, par exemple, a nécessité des mesures importantes pour éviter l'un des résultats ci-dessus.

Les EIG seront signalés dans les 24 heures suivant la réception de l'information. La causalité des EIG (leur relation avec tous les traitements/procédures de l'étude) sera évaluée par le ou les investigateurs et l'investigateur est chargé d'informer les autorités locales et les comités d'éthique de tout événement indésirable grave conformément aux exigences locales.