Thrombozytenaggregation bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Nierenfunktionsstörung, die Clopidogrel oder Ticagrelor einnehmen

Frühere Veröffentlichungen zeigten, dass etwa 35 bis 40 % der Patienten, die mit akutem Koronarsyndrom (ACS) ins Krankenhaus eingeliefert werden, einen gewissen Grad an Nierenfunktionsstörung haben. Andererseits ist eine chronische Nierenerkrankung (CKD) nicht nur mit einer schlechteren Prognose bei ACS-Patienten verbunden, sondern führt auch zu einem erhöhten Blutungsrisiko, was das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Thrombozytenaggregationshemmung in dieser Population erheblich beeinflussen kann. Schon in frühen Stadien erhöht CNI das Risiko eines Myokardinfarkts und des Todes in verschiedenen ACS-Spektren, und der Risikoanstieg ist direkt proportional zum Grad der Nierenfunktionsstörung. Die verantwortlichen Mechanismen für die erhöhte Rate ischämischer Ereignisse in dieser Population sind nicht vollständig geklärt. Zu den vorgeschlagenen Mechanismen gehören jedoch beschleunigte Arteriosklerose, oxidativer Stress, Entzündungen und eine erhöhte Blutplättchenaggregation sowie die unzureichende Nutzung von Therapien wie Antithrombotika und invasiven Verfahren.

Die Thrombozytenaggregationshemmung ist bei der Behandlung von ACS von größter Bedeutung, ihr Nutzen bei CNE-Patienten ist jedoch nicht eindeutig belegt. Die Tatsache, dass diese Population in großen klinischen Studien oft ausgeschlossen oder unterrepräsentiert ist, führt dazu, dass die Indikation für ihren Einsatz sehr oft aus Studien an Patienten mit erhaltener Nierenfunktion abgeleitet wird.

In einer aktuellen Metaanalyse haben Palmer et al. versuchte, die Vorteile und Risiken von Thrombozytenaggregationshemmern bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zusammenzufassen, wobei der Schwerpunkt auf dem Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (einschließlich Mortalität) und Blutungen lag. Die Ergebnisse führten zu dem Schluss, dass: 1) die Evidenz für den Einsatz von Thrombozytenaggregationshemmern bei Patienten mit CKD und Herz-Kreislauf-Erkrankungen von geringer Qualität ist, 2) bei Patienten mit ACS oder bei denen eine Angioplastie geplant ist und die bereits Acetylsalicylsäure (ASS) einnehmen, der Zusatz Die Gabe von Clopidogrel oder Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren hat kaum oder gar keinen Einfluss auf die Verringerung der Inzidenz von Myokardinfarkten, Todesfällen oder der Notwendigkeit einer Revaskularisierung, und 3) es gab einen signifikanten Anstieg der Inzidenz schwerer Blutungen um 40 %.

In der PLATO-Studie – „Ticagrelor versus Clopidogrel bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom“ – wurde Ticagrelor, ein neuer reversibler Inhibitor des P2Y12-Rezeptors mit schnellerem Wirkungseintritt und größerer Thrombozytenhemmkraft, bei über 18.000 Patienten mit Hochrisiko-ACS mit Clopidogrel verglichen. In dieser Veröffentlichung wurde bei Patienten, die Ticagrelor erhielten, das Risiko für das Auftreten eines primären kombinierten Endpunkts (Tod aufgrund vaskulärer Ursachen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) um 16 % reduziert, ohne dass die Inzidenz schwerer Blutungen signifikant zunahm. In einer sekundären Ergebnisanalyse wurde eine signifikante Verringerung der Mortalität aus vaskulären Ursachen und der Mortalität jeglicher Ursache bei mit Ticagrelor behandelten Patienten festgestellt. Zu den Hochrisikokriterien, die bei der Auswahl der Patienten für diese Studie herangezogen wurden, gehörte eine Kreatinin-Clearance <60 ml/min/1,73 m2 war inklusive.

In einem folgenden Artikel wurden unter Berücksichtigung einer vorab festgelegten Unteranalyse aus der PLATO-Studie die Ergebnisse von 3.237 Patienten, die dieses Hochrisikokriterium erfüllten, mit denen der Population mit normaler Nierenfunktion verglichen. Die entwickelten Vergleiche deuten darauf hin, dass der Nutzen von Ticagrelor bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sogar noch größer sein könnte: Bei der Berücksichtigung der MDRD-Gleichung zur Schätzung der Nierenfunktion betrug die Hazard-Ratio (HR) für den primären Endpunkt der Studie 0,71 für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ( Kreatinin-Clearance <60 ml/min/1,73 m2) und 0,90 für diejenigen ohne Nierenfunktionsstörung (p = 0,03 für Interaktion). Darüber hinaus betrugen die HRs für die Mortalität 0,79 bzw. 0,91 für Patienten mit und ohne Nierenfunktionsstörung (P = 0,02 für Interaktion). Interessanterweise wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf schwere Blutungen beobachtet, und die Inzidenz von Dyspnoe war in der Bevölkerung ohne Nierenfunktionsstörung höher.

Zur Erklärung dieser Ergebnisse wurden zwei Hypothesen in Betracht gezogen. Das erste legt nahe, dass eine stärkere und konsistentere Thrombozytenhemmung mit Ticagrelor wirksamer bei der Reduzierung ischämischer Ereignisse in dieser Population mit erhöhtem Thromboserisiko wäre. Die zweite Hypothese berücksichtigt neben der reversiblen Hemmung des P2Y12-Rezeptors auch mögliche pleiotrope Wirkungen von Ticagrelor. Ticagrelor könnte durch die Hemmung seiner Wiederaufnahme durch Erythrozyten und durch eine erhöhte Freisetzung von Adenosintriphosphat (ATP) aus denselben Erythrozyten, das anschließend durch Ecto-ATPasen in Adenosin umgewandelt wird, mit einem Anstieg des Adenosinspiegels im Serum verbunden sein. Eine Erhöhung der Konzentrationen von zirkulierendem Adenosin könnte die Myokardperfusion durch koronare Vasodilatation verbessern, und dieser Effekt wäre bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung stärker ausgeprägt.

Daher zielt dieses Projekt darauf ab, diese Hypothesen zu validieren (oder nicht), indem es die Thrombozytenaggregation und den zirkulierenden Adenosinspiegel bei Patienten analysiert, die eine duale Thrombozytenaggregationshemmung mit Aspirin und Clopidogrel oder Ticagrelor einnehmen.

# Sicherheit: Da dieses Protokoll für eine kurzfristige Dauer konzipiert wurde, rechnen wir nicht mit vielen unerwünschten Ereignissen (UE). Ein UE ist jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Teilnehmer, das nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit der Studienintervention steht. Ein UE kann daher jedes ungünstige oder unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines abnormalen Laborbefundes), Symptom oder jede Krankheit sein, die zeitlich mit der Anwendung einer medizinischen Behandlung oder eines medizinischen Verfahrens verbunden ist, unabhängig davon, ob sie mit der medizinischen Behandlung oder dem medizinischen Verfahren in Zusammenhang stehen. UE werden schnellstmöglich gemeldet.

Als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) gelten alle unerwünschten medizinischen Ereignisse, die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

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2. Erfordert einen stationären Krankenhausaufenthalt oder verlängert den Krankenhausaufenthalt;
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4. Ist eine angeborene Anomalie/ein Geburtsfehler (bei den Nachkommen eines Teilnehmers); oder
5. Wird medizinisch als wichtiges Ereignis beurteilt, das den Patienten gefährdet und beispielsweise erhebliche Maßnahmen erforderlich macht, um eines der oben genannten Ergebnisse zu vermeiden.

SUE werden innerhalb von 24 Stunden nach Erhalt der Informationen gemeldet. Die Kausalität von SAEs (ihr Zusammenhang mit allen Studienbehandlungen/-verfahren) wird von den Prüfärzten beurteilt und der Prüfarzt ist dafür verantwortlich, die örtlichen Behörden und Ethikkommissionen gemäß den örtlichen Anforderungen über alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zu informieren.