Vérlemezke-aggregáció koszorúér-betegségben és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik Clopidogrel-t vagy Ticagrelort szednek

Korábbi publikációk kimutatták, hogy az akut koszorúér-szindrómával (ACS) kórházba került betegek körülbelül 35-40%-ának van valamilyen fokú veseműködési zavara. Másrészt a krónikus vesebetegség (CKD) nemcsak rosszabb prognózissal jár az ACS-betegeknél, hanem a vérzés kockázatának növekedéséhez is vezet, ami ebben a populációban jelentősen befolyásolhatja a thrombocyta-aggregáció gátló terápia haszon-kockázat arányát. A CKD már korai stádiumában is növeli a szívinfarktus és a halálozás kockázatát az ACS különböző spektrumaiban, és a kockázat növekedése egyenesen arányos a veseműködési zavar mértékével. Az ischaemiás események megnövekedett arányának felelős mechanizmusa ebben a populációban nem teljesen tisztázott. Azonban a felgyorsult atherosclerosis, az oxidatív stressz, a gyulladás és a fokozott vérlemezke-aggregáció, valamint a terápiák, például az antitrombotikus szerek és az invazív eljárások alulhasználata a javasolt mechanizmusok közé tartozik.

A thrombocyta-aggregáció gátló terápia kiemelkedő jelentőségű az ACS kezelésében, de a CKD-s betegekben nyújtott előnye még nem megalapozott. Az a tény, hogy ezt a populációt gyakran kizárják vagy alulreprezentálják a nagy klinikai vizsgálatok során, alkalmazásának indikációját nagyon gyakran extrapolálják a megőrzött vesefunkciójú betegekkel végzett vizsgálatokból.

A közelmúltban végzett metaanalízisben Palmer et al. igyekeztek összefoglalni a thrombocyta-aggregációt gátló szerek előnyeit és kockázatait CKD-ben szenvedő betegeknél, különös tekintettel a kardiovaszkuláris események (beleértve a mortalitást is) és a vérzésre. Az eredmények alapján arra a következtetésre jutottak, hogy: 1) a thrombocyta-aggregáció gátló szerek CKD-ben és szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozó bizonyítékok alacsony színvonalúak, 2) ACS-ben szenvedő vagy angioplasztikára tervezett betegeknél, akik már szednek acetilszalicilsavat (ASA), A klopidogrél vagy a glikoprotein IIb/IIIa inhibitorok kismértékben vagy egyáltalán nem befolyásolják a szívinfarktus, a halálozás vagy a revaszkularizáció szükségességének csökkentését, és 3) a súlyos vérzések előfordulási gyakorisága szignifikánsan, 40%-kal nőtt.

A PLATO-vizsgálatban – „Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes” – a ticagrelort, a P2Y12 receptor új, reverzibilis inhibitorát, amely gyorsabban kezdődik és nagyobb thrombocyta-gátló képességgel rendelkezik, több mint 18 000 magas kockázatú ACS-ben szenvedő betegnél hasonlították össze a clopidogrellel. Ebben a publikációban a ticagrelort kapó betegeknél 16%-kal csökkent a kockázat az elsődleges összetett végpont (érrendszeri okokból eredő halálozás, szívinfarktus vagy stroke) előfordulása tekintetében, anélkül, hogy jelentős mértékben növekedett volna a súlyos vérzések gyakorisága. Egy másodlagos eredményelemzésben azt találták, hogy a ticagrelorral kezelt betegeknél szignifikánsan csökkent az érrendszeri okokból és a bármilyen okból eredő mortalitás. A betegek kiválasztásánál használt magas kockázatú kritériumok között szerepel a kreatinin-clearance <60 ml/perc/1,73 m2 volt benne.

Egy következő cikkben, figyelembe véve a PLATO-vizsgálat előre meghatározott részelemzését, 3237 olyan beteg eredményeit hasonlították össze, akiknél ez a magas kockázati kritérium szerepelt a normál vesefunkciójú populációban kapott eredményekkel. A kidolgozott összehasonlítások azt sugallják, hogy a ticagrelor előnye még nagyobb lehet CKD-ben szenvedő betegeknél: a vesefunkció becslésére szolgáló MDRD egyenlet figyelembevételekor a vizsgálat elsődleges kimenetelének kockázati aránya (HR) 0,71 volt a vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. kreatinin-clearance <60 ml/perc/1,73 m2) és 0,90 azoknál, akiknek nincs veseműködési zavara (p = 0,03 interakció esetén). Ezenkívül a mortalitás HR értéke 0,79, illetve 0,91 volt a veseelégtelenségben szenvedő és nem szenvedő betegek esetében (P = 0,02 a kölcsönhatásra). Érdekes módon nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a csoportok között a súlyos vérzésekhez képest, és a nehézlégzés előfordulása magasabb volt a veseműködési zavarral nem rendelkező populációban.

Két hipotézist vettek figyelembe az eredmények magyarázatára. Az első azt sugallja, hogy a ticagrelorral elért nagyobb és következetesebb thrombocyta-gátlás hatékonyabb lenne az ischaemiás események csökkentésében ebben a megnövekedett thromboticus kockázatú populációban. A második hipotézis a P2Y12 receptor reverzibilis gátlása mellett a ticagrelor lehetséges pleiotróp hatásait is figyelembe veszi. A ticagrelor összefüggésbe hozható az adenozin szérumszintjének emelkedésével azáltal, hogy gátolja az eritrociták újrafelvételét, valamint az adenozin-trifoszfát (ATP) fokozott felszabadulását ugyanazon eritrocitákból, amelyet ezt követően az ekto-ATPázok adenozinná alakítanak. A keringő adenozin koncentrációjának növelése a szívkoszorúér-vazodilatáció révén javíthatja a szívizom perfúzióját, és ez a hatás kifejezettebb lenne veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Így ennek a projektnek az a célja, hogy igazolja (vagy ne) ezeket a hipotéziseket, elemezze a vérlemezke-aggregációt és a keringő adenozinszintet azoknál a betegeknél, akik kettős thrombocyta-aggregációt gátló terápiát kapnak aszpirinnel és klopidogrellel vagy ticagrelorral.

# Biztonság: mivel ezt a protokollt rövid távú időtartamra tervezték, nem számítunk sok nemkívánatos eseményre (AE). Az AE bármely olyan nemkívánatos orvosi esemény egy résztvevőnél, amely nem feltétlenül áll ok-okozati összefüggésben a vizsgálati beavatkozással. Az AE tehát bármilyen kedvezőtlen vagy nem szándékos tünet (beleértve a kóros laboratóriumi leletet is), tünet vagy betegség, amely időlegesen kapcsolódik egy orvosi kezeléshez vagy eljáráshoz, függetlenül attól, hogy az orvosi kezeléssel vagy eljárással kapcsolatos. Az AE a lehető leghamarabb jelenteni fog.

Súlyos nemkívánatos események (SAE) alatt minden olyan nemkívánatos orvosi eseményt értünk, amely megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének:

1. halált okoz, vagy az esemény időpontjában életveszélyes;
2. Fekvőbeteg-kórházi ápolást igényel, vagy meghosszabbítja a kórházi kezelést;
3. Tartós vagy jelentős fogyatékosságot/képtelenséget eredményez;
4. Veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség (a résztvevő utódoknál); vagy
5. Orvosi szempontból fontos eseménynek tartják, amely veszélyeztette az alanyt, és például jelentős intézkedésekre volt szükség a fenti kimenetelek egyikének elkerülése érdekében.

A SAE-ket az információ kézhezvételétől számított 24 órán belül jelentik. A súlyos nemkívánatos események okozati összefüggését (az összes vizsgálati kezeléssel/eljárással való kapcsolatukat) a vizsgáló(k) értékelik, és a vizsgáló felelős azért, hogy a helyi előírásoknak megfelelően tájékoztassa a helyi hatóságokat és az etikai bizottságokat a súlyos nemkívánatos eseményekről.