Blodpladeaggregation hos patienter med koronararteriesygdom og nyresvigt, der tager Clopidogrel eller Ticagrelor

Tidligere publikationer har vist, at omkring 35 % til 40 % af patienter indlagt med akutte koronare syndromer (ACS) har en vis grad af nyreinsufficiens. På den anden side er kronisk nyresygdom (CKD) ikke kun forbundet med dårligere prognose hos ACS-patienter, men fører også til en øget risiko for blødning, hvilket kan have en vigtig indflydelse på risiko-benefit-forholdet ved trombocythæmmende behandling i denne population. Selv i tidlige stadier øger CKD risikoen for myokardieinfarkt og død blandt forskellige spektre af ACS, og risikostigningen er direkte proportional med graden af ​​nyreinsufficiens. De ansvarlige mekanismer for den øgede hastighed af iskæmiske hændelser i denne population er ikke fuldstændig belyst. Accelereret åreforkalkning, oxidativt stress, inflammation og øget blodpladeaggregation samt underudnyttelse af terapier såsom antitrombotiske midler og invasive procedurer er dog nogle af de foreslåede mekanismer.

Trombocythæmmende behandling er af afgørende betydning i behandlingen af ​​ACS, men dens fordel hos CKD-patienter er ikke veletableret. Det faktum, at denne population ofte er udelukket eller underrepræsenteret i store kliniske forsøg, gør, at indikationen for dets anvendelse meget ofte ekstrapoleres fra undersøgelser af patienter med bevaret nyrefunktion.

I nyere meta-analyse har Palmer et al. søgte at opsummere fordele og risici ved trombocythæmmende midler hos patienter med CKD med fokus på forekomsten af ​​kardiovaskulære hændelser (herunder dødelighed) og blødning. Resultaterne fik dem til at konkludere, at: 1) evidensen for brugen af ​​blodpladehæmmende midler hos patienter med kronisk nyreinsufficiens og kardiovaskulær sygdom er af lav kvalitet, 2) hos patienter med ACS eller planlagt til angioplastik, der allerede tager acetylsalicylsyre (ASA), tilføjelsen af clopidogrel eller glycoprotein IIb/IIIa-hæmmere har ringe eller ingen indflydelse på at reducere forekomsten af ​​myokardieinfarkt, død eller behov for revaskularisering, og 3) der var en signifikant stigning på 40 % i forekomsten af ​​større blødninger.

I PLATO-studiet - "Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes" - blev ticagrelor, en ny reversibel hæmmer af P2Y12-receptoren med hurtigere indsættende virkning og større trombocythæmningsevne sammenlignet med clopidogrel hos over 18.000 patienter med højrisiko ACS. I denne publikation havde patienter, der fik ticagrelor, en risikoreduktion på 16 % ved forekomsten af ​​primært sammensat endepunkt (død som følge af vaskulære årsager, myokardieinfarkt eller slagtilfælde) uden signifikant stigning i forekomsten af ​​større blødninger. I en sekundær udfaldsanalyse blev det fundet en signifikant reduktion i mortalitet af vaskulære årsager og dødelighed af enhver årsag hos patienter behandlet med ticagrelor. Blandt de højrisikokriterier, der anvendes ved udvælgelsen af ​​patienter til denne undersøgelse, er en kreatininclearance <60 ml/min/1,73 m2 indgik.

I en følgende artikel, i betragtning af en forudspecificeret underanalyse fra PLATO-studiet, blev resultaterne af 3.237 patienter, som havde dette højrisikokriterium, sammenlignet med dem, der blev opnået for populationen med normal nyrefunktion. De udviklede sammenligninger tyder på, at fordelen ved ticagrelor kan være endnu større hos patienter med kronisk nyreinsufficiens: når man overvejer MDRD-ligningen for at estimere nyrefunktionen, var hazard-ratio (HR) for det primære resultat af undersøgelsen 0,71 for patienter med nedsat nyrefunktion ( kreatininclearance <60 ml/min/1,73m2) og 0,90 for dem uden nyreinsufficiens (p = 0,03 for interaktion). Endvidere var HR'erne for dødelighed henholdsvis 0,79 og 0,91 for patienter med og uden nyreinsufficiens (P = 0,02 for interaktion). Interessant nok blev der ikke observeret nogen signifikant forskel mellem grupperne i forhold til større blødninger, og forekomsten af ​​dyspnø var højere i befolkningen uden nyreinsufficiens.

To hypoteser blev overvejet for at forklare disse resultater. Det første tyder på, at en større og mere konsekvent blodpladehæmning opnået med ticagrelor ville være mere effektiv til at reducere iskæmiske hændelser i denne population med øget trombotisk risiko. Den anden hypotese overvejer mulige pleiotropiske virkninger af ticagrelor udover den reversible hæmning af P2Y12-receptoren. Ticagrelor kan være forbundet med en stigning i serumniveauer af adenosin gennem hæmning af dets genoptagelse af erytrocytter og ved øget frigivelse af adenosintriphosphat (ATP) fra de samme erytrocytter, efterfølgende omdannet til adenosin ved ecto-ATPaser. En stigning i koncentrationerne af cirkulerende adenosin kunne forbedre myokardieperfusion gennem koronar vasodilatation, og denne effekt ville være mere udtalt hos patienter med nyreinsufficiens.

Dette projekt har således til formål at validere (eller ej) disse hypoteser, ved at analysere trombocytaggregation og cirkulerende adenosinniveauer hos patienter, der tager dobbelt antitrombocytbehandling med aspirin og clopidogrel eller ticagrelor.

# Sikkerhed: Da denne protokol er designet til en kortvarig varighed, forventer vi ikke at have mange bivirkninger (AE). En AE er enhver uønsket medicinsk hændelse hos en deltager, der ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med undersøgelsesinterventionen. En AE kan derfor være ethvert ugunstigt eller utilsigtet tegn (herunder et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med brugen af ​​en medicinsk behandling eller procedure, uanset om den anses for at være relateret til den medicinske behandling eller procedure. Uheld vil blive rapporteret så hurtigt som muligt.

Alvorlige bivirkninger (SAE) defineres som enhver uønsket medicinsk hændelse, der opfylder et af følgende kriterier:

1. resulterer i døden eller er livstruende på tidspunktet for hændelsen;
2. Kræver indlæggelse på hospital eller forlænger en indlæggelse;
3. resulterer i et vedvarende eller betydeligt handicap/inhabilitet;
4. Er en medfødt anomali/fødselsdefekt (hos et deltagerafkom); eller
5. Bedømmes lægeligt til at være en vigtig begivenhed, der satte emnet i fare og for eksempel krævede væsentlige foranstaltninger for at undgå et af ovenstående udfald.

SAE'er vil blive rapporteret inden for 24 timer efter modtagelsen af ​​oplysningerne. Årsagssammenhængen af ​​SAE'er (deres forhold til al undersøgelsesbehandling/-procedurer) vil blive vurderet af investigator(erne), og investigator er ansvarlig for at informere de lokale myndigheder og etiske udvalg om eventuelle alvorlige uønskede hændelser i henhold til lokale krav.