クロピドグレルまたはチカグレロルを服用している冠状動脈疾患および腎機能障害患者における血小板凝集

以前の出版物では、急性冠症候群 (ACS) で入院した患者の約 35% ～ 40% が、ある程度の腎機能障害を抱えていることが示されています。 一方、慢性腎臓病（CKD）はACS患者の予後不良に関連しているだけでなく、出血リスクの増加にもつながり、この集団における抗血小板療法のリスク利益率に重要な影響を与える可能性があります。 初期段階であっても、CKD はさまざまな種類の ACS の中で心筋梗塞や死亡のリスクを高め、リスクの増加は腎機能障害の程度に直接比例します。 この集団における虚血性イベントの増加率の原因となるメカニズムは完全には解明されていません。 しかし、アテローム性動脈硬化の加速、酸化ストレス、炎症、血小板凝集の増加、ならびに抗血栓薬や侵襲的処置などの治療法の十分な活用が提案されていないメカニズムの一部です。

抗血小板療法はACSの治療において最も重要ですが、CKD患者に対するその利点は十分に確立されていません。 この集団は大規模な臨床試験では除外されるか過小評価されることが多いため、その使用の適応は腎機能が保たれている患者を対象とした研究から推定されることが非常に多いです。

最近のメタ分析では、Palmer et al.は、心血管イベント（死亡を含む）と出血の発生に焦点を当て、CKD患者における抗血小板薬の利点とリスクを要約しようとしました。 その結果、彼らは次のような結論に導いた：1) CKD および心血管疾患患者における抗血小板薬の使用に関する証拠の質は低い、2) ACS 患者または血管形成術を予定しており、すでにアセチルサリチル酸 (ASA) を服用している患者では、追加のクロピドグレルまたは糖タンパク質 IIb / IIIa 阻害剤の投与は、心筋梗塞の発生率、死亡率、または血行再建の必要性の低下にほとんどまたはまったく影響を与えず、3) 大出血の発生率が 40% と大幅に増加しました。

PLATO試験「急性冠状動脈症候群患者におけるチカグレロル対クロピドグレル」では、作用発現が速く、血小板阻害力が大きい新しいP2Y12受容体阻害剤であるチカグレロルが、高リスクACS患者1万8,000人以上を対象にクロピドグレルと比較されました。 この論文では、チカグレロルの投与を受けている患者は、大出血の発生率が大幅に増加することなく、主要複合評価項目（血管原因による死亡、心筋梗塞または脳卒中）の発生リスクが16％減少したと報告しています。 二次アウトカム分析では、チカグレロルで治療された患者において、血管原因による死亡率およびあらゆる原因による死亡率が大幅に減少することが判明した。 この研究の患者の選択に使用される高リスク基準のうち、クレアチニン クリアランス <60 ml/分/1.73 m2も入ってました。

次の記事では、PLATO 試験からの事前に指定されたサブ分析を考慮して、この高リスク基準を持つ 3,237 人の患者の結果を、正常な腎機能を持つ集団で得られた結果と比較しました。 開発された比較結果は、チカグレロルの利点がCKD患者においてさらに大きい可能性があることを示唆しています。MDRD方程式を考慮して腎機能を推定する場合、この研究の主要アウトカムのハザード比（HR）は、腎機能障害のある患者では0.71でした（クレアチニンクリアランス <60 ml/分/1.73m2) 腎機能障害のない人では0.90（相互作用についてはp = 0.03）。 さらに、腎機能障害のある患者とない患者の死亡率の HR はそれぞれ 0.79 と 0.91 でした (交互作用について P = 0.02)。 興味深いことに、大出血に関してはグループ間に有意差は観察されず、呼吸困難の発生率は腎機能障害のない集団で高かった。

これらの結果を説明するために 2 つの仮説が検討されました。 1つ目は、チカグレロルで達成されるより強力で一貫した血小板阻害が、血栓リスクが増加しているこの集団における虚血事象を軽減するのにより効果的であることを示唆しています。 2 番目の仮説は、P2Y12 受容体の可逆的阻害以外に、チカグレロルの多面発現効果の可能性を考慮しています。 チカグレロルは、赤血球によるアデノシンの再取り込みの阻害と、同じ赤血球からのアデノシン三リン酸（ATP）放出の増加（その後エクトATPアーゼによってアデノシンに変換される）を通じて、アデノシンの血清レベルの上昇と関連している可能性があります。 循環アデノシン濃度の増加は、冠動脈の血管拡張を通じて心筋灌流を改善する可能性があり、この効果は腎機能障害のある患者でより顕著になると考えられます。

したがって、このプロジェクトは、アスピリンとクロピドグレルまたはチカグレロルによる二重抗血小板療法を受けている患者の血小板凝集と循環アデノシンレベルを分析し、これらの仮説を検証する（または検証しない）ことを目的としています。

# 安全性: このプロトコルは短期間向けに設計されているため、多くの有害事象 (AE) は発生しないと予想されます。 AE とは、参加者における望ましくない医学的出来事であり、必ずしも研究介入との因果関係を持たないものです。 したがって、AE は、医療処置または処置に関連しているとみなされるかどうかに関係なく、医療処置または処置の使用に一時的に関連する、好ましくないまたは意図しない兆候 (検査所見の異常を含む)、症状または疾患である可能性があります。 AE はできるだけ早く報告されます。

重篤な有害事象 (SAE) は、以下の基準のいずれかを満たす望ましくない医学的出来事として定義されます。

1. 死亡につながる、またはイベント発生時に生命を脅かすもの。
2. 入院が必要、または入院が長引く。
3. 持続的または重大な障害/無能力をもたらす。
4. （参加者の子孫における）先天異常/先天異常である。また
5. 被験者を危険にさらす重要な事象であると医学的に判断され、たとえば、上記の結果のいずれかを回避するために重大な措置が必要である。

SAE は、情報を受け取ってから 24 時間以内に報告されます。 SAE の因果関係 (すべての研究治療/手順との関係) は研究者によって評価され、研究者は地域の要件に従って重篤な有害事象を地方自治体および倫理委員会に通知する責任があります。