Aggregazione piastrinica in pazienti con malattia coronarica e disfunzione renale che assumono clopidogrel o ticagrelor

Precedenti pubblicazioni hanno dimostrato che circa il 35-40% dei pazienti ospedalizzati con sindromi coronariche acute (ACS) presenta un certo grado di disfunzione renale. D'altra parte, la malattia renale cronica (CKD) non solo è associata a una prognosi peggiore nei pazienti con ACS, ma porta anche ad un aumentato rischio di sanguinamento, che può influenzare in modo importante il rapporto rischio-beneficio della terapia antipiastrinica in questa popolazione. Anche nelle fasi iniziali, la malattia renale cronica aumenta il rischio di infarto del miocardio e morte tra diversi spettri di ACS e l'aumento del rischio è direttamente proporzionale al grado di disfunzione renale. I meccanismi responsabili dell'aumento del tasso di eventi ischemici in questa popolazione non sono completamente chiariti. Tuttavia, l'aterosclerosi accelerata, lo stress ossidativo, l'infiammazione e l'aumento dell'aggregazione piastrinica, nonché il sottoutilizzo di terapie come agenti antitrombotici e procedure invasive, sono alcuni dei meccanismi proposti.

La terapia antipiastrinica è di fondamentale importanza nel trattamento dell'ACS, ma il suo beneficio nei pazienti con CKD non è ben definito. Il fatto che questa popolazione sia spesso esclusa o sottorappresentata in ampi studi clinici, fa sì che l'indicazione per il suo uso sia molto spesso estrapolata da studi in pazienti con funzionalità renale preservata.

In una recente meta-analisi, Palmer et al. ha cercato di riassumere i benefici ei rischi degli agenti antipiastrinici nei pazienti con CKD, concentrandosi sull'insorgenza di eventi cardiovascolari (inclusa la mortalità) e sul sanguinamento. I risultati li hanno portati a concludere che: 1) l'evidenza per l'uso di agenti antiaggreganti piastrinici in pazienti con CKD e malattie cardiovascolari è di scarsa qualità, 2) in pazienti con SCA o in attesa di angioplastica che già assumono acido acetilsalicilico (ASA), l'aggiunta di clopidogrel o inibitori della glicoproteina IIb/IIIa hanno un impatto scarso o nullo nel ridurre l'incidenza di infarto miocardico, morte o necessità di rivascolarizzazione, e 3) c'è stato un aumento significativo del 40% nell'incidenza di sanguinamento maggiore.

Nello studio PLATO - "Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes" - ticagrelor, un nuovo inibitore reversibile del recettore P2Y12 con più rapida insorgenza d'azione e maggiore potere di inibizione piastrinica, è stato confrontato con clopidogrel in oltre 18.000 pazienti con SCA ad alto rischio. In questa pubblicazione, i pazienti trattati con ticagrelor hanno avuto una riduzione del rischio del 16% sull'insorgenza dell'endpoint composito primario (morte per cause vascolari, infarto del miocardio o ictus) senza un aumento significativo dell'incidenza di sanguinamento maggiore. In un'analisi di esito secondario, è stata riscontrata una significativa riduzione della mortalità per cause vascolari e della mortalità per qualsiasi causa nei pazienti trattati con ticagrelor. Tra i criteri ad alto rischio utilizzati nella selezione dei pazienti per questo studio, una clearance della creatinina <60 ml/min/1,73 m2 è stato incluso.

In un articolo successivo, considerando una sub-analisi pre-specificata dello studio PLATO, i risultati di 3.237 pazienti che presentavano questo criterio di alto rischio sono stati confrontati con quelli ottenuti per la popolazione con funzione renale normale. I confronti sviluppati suggeriscono che il beneficio di ticagrelor può essere ancora maggiore nei pazienti con insufficienza renale cronica: quando si considera l'equazione MDRD per stimare la funzione renale, l'hazard ratio (HR) per l'esito primario dello studio era 0,71 per i pazienti con compromissione renale. clearance della creatinina <60 ml/min/1,73 m2) e 0,90 per quelli senza disfunzione renale (p = 0,03 per interazione). Inoltre, gli HR per la mortalità erano, rispettivamente, 0,79 e 0,91 per i pazienti con e senza disfunzione renale (P = 0,02 per interazione). È interessante notare che non è stata osservata alcuna differenza significativa tra i gruppi relativamente al sanguinamento maggiore e l'incidenza della dispnea era più alta nella popolazione senza disfunzione renale.

Sono state prese in considerazione due ipotesi per spiegare questi risultati. Il primo suggerisce che una maggiore e più consistente inibizione piastrinica ottenuta con ticagrelor sarebbe più efficace nel ridurre gli eventi ischemici in questa popolazione ad aumentato rischio trombotico. La seconda ipotesi considera i possibili effetti pleiotropici del ticagrelor oltre all'inibizione reversibile del recettore P2Y12. Ticagrelor potrebbe essere associato ad un aumento dei livelli sierici di adenosina attraverso l'inibizione della sua ricaptazione da parte degli eritrociti e con un aumento del rilascio di adenosina trifosfato (ATP) dagli stessi eritrociti, successivamente convertito in adenosina dalle ecto-ATPasi. Un aumento delle concentrazioni di adenosina circolante potrebbe migliorare la perfusione miocardica attraverso la vasodilatazione coronarica e questo effetto sarebbe più pronunciato nei pazienti con disfunzione renale.

Pertanto, questo progetto mira a convalidare (o meno) queste ipotesi, analizzando l'aggregazione piastrinica e i livelli di adenosina circolante in pazienti in doppia terapia antipiastrinica con aspirina e clopidogrel o ticagrelor.

# Sicurezza: poiché questo protocollo è stato progettato per una durata a breve termine, non prevediamo di avere molti eventi avversi (AE). Un evento avverso è qualsiasi evento medico spiacevole in un partecipante che non ha necessariamente una relazione causale con l'intervento dello studio. Un evento avverso può quindi essere qualsiasi segno sfavorevole o non intenzionale (incluso un risultato di laboratorio anormale), sintomo o malattia temporalmente associato all'uso di un trattamento o procedura medica, indipendentemente dal fatto che sia considerato correlato al trattamento o alla procedura medica. Gli eventi avversi verranno segnalati il ​​prima possibile.

Gli eventi avversi gravi (SAE) sono definiti come qualsiasi evento medico sfavorevole che soddisfi uno dei seguenti criteri:

1. Provoca la morte o è in pericolo di vita al momento dell'evento;
2. Richiede il ricovero ospedaliero o prolunga un ricovero;
3. Provoca una disabilità/incapacità persistente o significativa;
4. È un'anomalia congenita/difetto alla nascita (nella prole di un partecipante); O
5. È giudicato dal punto di vista medico un evento importante che ha messo a rischio il soggetto e, ad esempio, ha richiesto misure significative per evitare uno degli esiti di cui sopra.

Gli SAE saranno segnalati entro 24 ore dalla ricezione delle informazioni. La causalità degli SAE (la loro relazione con tutti i trattamenti/procedure dello studio) sarà valutata dallo/dagli sperimentatore/i e lo sperimentatore è responsabile di informare le autorità locali e i comitati etici di qualsiasi evento avverso grave secondo i requisiti locali.