Agregación plaquetaria en pacientes con enfermedad arterial coronaria y disfunción renal que toman clopidogrel o ticagrelor

Publicaciones anteriores demostraron que alrededor del 35% al ​​40% de los pacientes hospitalizados con síndromes coronarios agudos (SCA) tienen algún grado de disfunción renal. Por otro lado, la enfermedad renal crónica (ERC) no solo se asocia a un peor pronóstico en los pacientes con SCA, sino que también conduce a un mayor riesgo de sangrado, lo que puede influir de manera importante en la relación riesgo-beneficio del tratamiento antiagregante plaquetario en esta población. Incluso en etapas tempranas, la ERC aumenta el riesgo de infarto de miocardio y muerte entre diferentes espectros de SCA, y el aumento del riesgo es directamente proporcional al grado de disfunción renal. Los mecanismos responsables del aumento de la tasa de eventos isquémicos en esta población no están completamente dilucidados. Sin embargo, la aterosclerosis acelerada, el estrés oxidativo, la inflamación y el aumento de la agregación plaquetaria, así como la infrautilización de terapias como los agentes antitrombóticos y los procedimientos invasivos, son algunos de los mecanismos propuestos.

La terapia antiplaquetaria es de suma importancia en el tratamiento del SCA, pero su beneficio en pacientes con ERC no está bien establecido. El hecho de que esta población a menudo esté excluida o infrarrepresentada en grandes ensayos clínicos, hace que la indicación de su uso sea extrapolada muy a menudo de estudios en pacientes con función renal preservada.

En un metanálisis reciente, Palmer et al. buscó resumir los beneficios y riesgos de los agentes antiplaquetarios en pacientes con ERC, centrándose en la aparición de eventos cardiovasculares (incluida la mortalidad) y hemorragia. Los resultados los llevaron a concluir que: 1) la evidencia para el uso de antiagregantes plaquetarios en pacientes con ERC y enfermedad cardiovascular es de baja calidad, 2) en pacientes con SCA o programados para angioplastia que ya toman ácido acetilsalicílico (AAS), la adición de clopidogrel o inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa tienen poco o ningún impacto en la reducción de la incidencia de infarto de miocardio, muerte o necesidad de revascularización, y 3) hubo un aumento significativo del 40% en la incidencia de hemorragia mayor.

En el ensayo PLATO - "Ticagrelor versus Clopidogrel en pacientes con síndromes coronarios agudos" - ticagrelor, un nuevo inhibidor reversible del receptor P2Y12 con un inicio de acción más rápido y mayor poder de inhibición plaquetaria, se comparó con clopidogrel en más de 18.000 pacientes con SCA de alto riesgo. En esta publicación, los pacientes que recibieron ticagrelor tuvieron una reducción del riesgo del 16 % en la aparición del criterio principal de valoración compuesto (muerte por causas vasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) sin un aumento significativo en la incidencia de hemorragia mayor. En un análisis de resultado secundario, se encontró una reducción significativa en la mortalidad por causas vasculares y la mortalidad por cualquier causa en los pacientes tratados con ticagrelor. Entre los criterios de alto riesgo utilizados en la selección de pacientes para este estudio, un aclaramiento de creatinina <60 ml/min/1,73 Se incluyeron m2.

En un artículo siguiente, considerando un subanálisis preespecificado del ensayo PLATO, se compararon los resultados de 3.237 pacientes que tenían este criterio de alto riesgo con los obtenidos para la población con función renal normal. Las comparaciones desarrolladas sugieren que el beneficio de ticagrelor puede ser aún mayor en pacientes con ERC: al considerar la ecuación MDRD para estimar la función renal, el índice de riesgo (HR) para el resultado primario del estudio fue de 0,71 para pacientes con insuficiencia renal ( aclaramiento de creatinina <60 ml/min/1,73 m2) y 0,90 para aquellos sin disfunción renal (p = 0,03 para la interacción). Además, los HR para la mortalidad fueron, respectivamente, 0,79 y 0,91 para pacientes con y sin disfunción renal (P = 0,02 para la interacción). Curiosamente, no se observaron diferencias significativas entre los grupos en relación con el sangrado mayor, y la incidencia de disnea fue mayor en la población sin disfunción renal.

Se consideraron dos hipótesis para explicar estos resultados. El primero sugiere que una inhibición plaquetaria mayor y más consistente lograda con ticagrelor sería más efectiva para reducir los eventos isquémicos en esta población con mayor riesgo trombótico. La segunda hipótesis considera posibles efectos pleiotrópicos del ticagrelor además de la inhibición reversible del receptor P2Y12. Ticagrelor podría estar asociado con una elevación en los niveles séricos de adenosina a través de la inhibición de su recaptación por los eritrocitos y por una mayor liberación de trifosfato de adenosina (ATP) de los mismos eritrocitos, posteriormente convertido en adenosina por ecto-ATPasas. Un aumento en las concentraciones de adenosina circulante podría mejorar la perfusión miocárdica a través de la vasodilatación coronaria, y este efecto sería más pronunciado en pacientes con disfunción renal.

Así, este proyecto pretende validar (o no) estas hipótesis, analizando la agregación plaquetaria y los niveles de adenosina circulante en pacientes en tratamiento antiplaquetario dual con aspirina y clopidogrel o ticagrelor.

# Seguridad: como este protocolo fue diseñado para una duración a corto plazo, no esperamos tener muchos eventos adversos (EA). Un EA es cualquier evento médico adverso en un participante que no necesariamente tiene una relación causal con la intervención del estudio. Por lo tanto, un AA puede ser cualquier signo desfavorable o no intencionado (incluido un hallazgo de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad asociado temporalmente con el uso de un tratamiento o procedimiento médico, independientemente de si se considera relacionado con el tratamiento o procedimiento médico. Los AA se informarán lo antes posible.

Los eventos adversos graves (SAE, por sus siglas en inglés) se definen como cualquier evento médico adverso que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios:

1. Resulta en la muerte o pone en peligro la vida en el momento del evento;
2. Requiere hospitalización como paciente hospitalizado o prolonga una hospitalización;
3. Resulta en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa;
4. Es una anomalía congénita/defecto de nacimiento (en la descendencia de un participante); o
5. Se juzga médicamente como un evento importante que puso en peligro al sujeto y, por ejemplo, requirió medidas significativas para evitar uno de los resultados anteriores.

Los SAE se informarán dentro de las 24 horas posteriores a la recepción de la información. La causalidad de los EAG (su relación con todos los tratamientos/procedimientos del estudio) será evaluada por los investigadores y el investigador es responsable de informar a las autoridades locales y a los comités de ética sobre cualquier evento adverso grave según los requisitos locales.