Agregacja płytek krwi u pacjentów z chorobą wieńcową i zaburzeniami czynności nerek przyjmujących klopidogrel lub tikagrelor

We wcześniejszych publikacjach wykazano, że około 35% do 40% pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrych zespołów wieńcowych (OZW) ma pewien stopień dysfunkcji nerek. Z drugiej strony przewlekła choroba nerek (CKD) wiąże się nie tylko z gorszym rokowaniem u pacjentów z OZW, ale prowadzi również do zwiększonego ryzyka krwawienia, co może istotnie wpływać na stosunek korzyści do ryzyka leczenia przeciwpłytkowego w tej populacji. Nawet we wczesnych stadiach CKD zwiększa ryzyko zawału mięśnia sercowego i zgonu wśród różnych spektrum OZW, a wzrost ryzyka jest wprost proporcjonalny do stopnia dysfunkcji nerek. Mechanizmy odpowiedzialne za zwiększoną częstość incydentów niedokrwiennych w tej populacji nie są do końca wyjaśnione. Jednak przyspieszona miażdżyca tętnic, stres oksydacyjny, stany zapalne i zwiększona agregacja płytek krwi, a także niedostateczne wykorzystanie terapii, takich jak leki przeciwzakrzepowe i procedury inwazyjne, to tylko niektóre z proponowanych mechanizmów.

Terapia przeciwpłytkowa ma ogromne znaczenie w leczeniu OZW, ale korzyści z jej stosowania u pacjentów z CKD nie są dobrze ustalone. Fakt, że ta populacja jest często wykluczana lub niedoreprezentowana w dużych badaniach klinicznych, sprawia, że ​​wskazania do jej stosowania są bardzo często ekstrapolowane z badań u pacjentów z zachowaną funkcją nerek.

W niedawnej metaanalizie Palmer i in. starali się podsumować korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpłytkowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, koncentrując się na występowaniu zdarzeń sercowo-naczyniowych (w tym śmiertelności) i krwawień. Wyniki doprowadziły ich do wniosku, że: 1) dowody na stosowanie leków przeciwpłytkowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i chorobami układu krążenia są niskiej jakości, 2) u pacjentów z OZW lub planowanych do angioplastyki przyjmujących już kwas acetylosalicylowy (ASA) dodanie klopidogrelu lub inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa mają niewielki wpływ lub nie mają żadnego wpływu na zmniejszenie częstości występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu lub konieczności rewaskularyzacji oraz 3) nastąpił istotny, 40% wzrost częstości występowania poważnych krwawień.

W badaniu PLATO – „Ticagrelor versus Clopidogrel in Subjects with Acute Coronary Syndromes” – tikagrelor, nowy odwracalny inhibitor receptora P2Y12 o szybszym początku działania i większej sile hamowania płytek krwi, porównano z klopidogrelem u ponad 18 000 pacjentów z OZW wysokiego ryzyka. W tej publikacji pacjenci otrzymujący tikagrelor mieli 16% redukcję ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu) bez istotnego wzrostu częstości występowania poważnych krwawień. W wtórnej analizie wyników stwierdzono istotne zmniejszenie śmiertelności z przyczyn naczyniowych i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów leczonych tikagrelorem. Wśród kryteriów wysokiego ryzyka zastosowanych przy doborze pacjentów do tego badania klirens kreatyniny <60 ml/min/1,73 wliczono m2.

W kolejnym artykule, biorąc pod uwagę wcześniej określoną subanalizę z badania PLATO, porównano wyniki 3237 pacjentów spełniających to kryterium wysokiego ryzyka z wynikami uzyskanymi dla populacji z prawidłową czynnością nerek. Opracowane porównania sugerują, że korzyści ze stosowania tikagreloru mogą być jeszcze większe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek: biorąc pod uwagę równanie MDRD do oceny czynności nerek, współczynnik ryzyka (HR) dla głównego wyniku badania wyniósł 0,71 dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ( klirens kreatyniny <60 ml/min/1,73 m2) i 0,90 dla osób bez dysfunkcji nerek (p = 0,03 dla interakcji). Ponadto HR dla śmiertelności wynosiły odpowiednio 0,79 i 0,91 dla pacjentów z dysfunkcją nerek i bez (P = 0,02 dla interakcji). Co ciekawe, nie zaobserwowano istotnej różnicy między grupami w odniesieniu do dużych krwawień, a częstość występowania duszności była wyższa w populacji bez dysfunkcji nerek.

Rozważono dwie hipotezy wyjaśniające te wyniki. Pierwsza sugeruje, że większe i bardziej spójne hamowanie płytek krwi osiągnięte za pomocą tikagreloru byłoby bardziej skuteczne w zmniejszaniu incydentów niedokrwiennych w tej populacji o zwiększonym ryzyku zakrzepowym. Druga hipoteza uwzględnia możliwe plejotropowe działanie tikagreloru poza odwracalnym hamowaniem receptora P2Y12. Tikagrelor może być związany ze zwiększeniem stężenia adenozyny w surowicy poprzez hamowanie jej wychwytu zwrotnego przez erytrocyty i zwiększone uwalnianie trójfosforanu adenozyny (ATP) z tych samych erytrocytów, następnie przekształcanego w adenozynę przez ekto-ATPazy. Zwiększenie stężenia krążącej adenozyny może poprawić perfuzję mięśnia sercowego poprzez rozszerzenie naczyń wieńcowych, a efekt ten byłby bardziej wyraźny u pacjentów z dysfunkcją nerek.

Celem niniejszego projektu jest więc potwierdzenie (lub obalenie) tych hipotez poprzez analizę agregacji płytek krwi i poziomu adenozyny w krążeniu u pacjentów stosujących podwójną terapię przeciwpłytkową z aspiryną i klopidogrelem lub tikagrelorem.

# Bezpieczeństwo: ponieważ ten protokół został zaprojektowany na krótki okres czasu, nie spodziewamy się wielu zdarzeń niepożądanych (AE). AE to każde niepożądane zdarzenie medyczne u uczestnika, które niekoniecznie ma związek przyczynowy z interwencją w badaniu. AE może zatem być dowolnym niekorzystnym lub niezamierzonym objawem (w tym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych), objawem lub chorobą tymczasowo związanymi ze stosowaniem leczenia lub procedury medycznej, niezależnie od tego, czy uważa się, że ma to związek z leczeniem lub procedurą medyczną. AE zostaną zgłoszone tak szybko, jak to możliwe.

Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) definiuje się jako każde nieprzewidziane zdarzenie medyczne, które spełnia jedno z poniższych kryteriów:

1. Powoduje śmierć lub zagraża życiu w chwili zdarzenia;
2. Wymaga hospitalizacji stacjonarnej lub przedłuża hospitalizację;
3. Powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niezdolność;
4. jest wadą wrodzoną/wadą wrodzoną (u potomstwa uczestników); Lub
5. Zostało ocenione medycznie jako ważne wydarzenie, które naraziło osobę na niebezpieczeństwo i, na przykład, wymagało podjęcia znaczących działań w celu uniknięcia jednego z powyższych skutków.

SAE zostaną zgłoszone w ciągu 24 godzin od otrzymania informacji. Związek przyczynowy SAE (ich związek ze wszystkimi badanymi lekami/procedurami) zostanie oceniony przez badacza(ów), a badacz jest odpowiedzialny za poinformowanie władz lokalnych i komisji etycznych o wszelkich poważnych zdarzeniach niepożądanych zgodnie z lokalnymi wymogami.