Агрегация тромбоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца и дисфункцией почек, принимающих клопидогрел или тикагрелор

Предыдущие публикации показали, что от 35% до 40% пациентов, госпитализированных с острым коронарным синдромом (ОКС), имеют ту или иную степень почечной дисфункции. С другой стороны, хроническая болезнь почек (ХБП) связана не только с худшим прогнозом у пациентов с ОКС, но и с повышенным риском кровотечений, что может существенно повлиять на соотношение риска и пользы антитромбоцитарной терапии в этой популяции. Даже на ранних стадиях ХБП повышает риск инфаркта миокарда и смерти среди различных спектров ОКС, причем повышение риска прямо пропорционально степени нарушения функции почек. Механизмы, ответственные за повышенную частоту ишемических событий в этой популяции, полностью не выяснены. Тем не менее, ускоренный атеросклероз, окислительный стресс, воспаление и повышенная агрегация тромбоцитов, а также недостаточное использование методов лечения, таких как антитромботические средства и инвазивные процедуры, являются некоторыми из предполагаемых механизмов.

Антитромбоцитарная терапия имеет первостепенное значение в лечении ОКС, но ее польза у пациентов с ХБП не установлена. Тот факт, что эта популяция часто исключается или недостаточно представлена ​​в крупных клинических исследованиях, приводит к тому, что показания к ее применению очень часто экстраполируются из исследований у пациентов с сохраненной функцией почек.

В недавнем метаанализе Palmer et al. стремились обобщить преимущества и риски антитромбоцитарных препаратов у пациентов с ХБП, сосредоточив внимание на возникновении сердечно-сосудистых событий (включая смертность) и кровотечений. Результаты привели их к выводу, что: 1) доказательства использования антиагрегантов у пациентов с ХБП и сердечно-сосудистыми заболеваниями низкого качества, 2) у пациентов с ОКС или запланированных на ангиопластику, уже принимающих ацетилсалициловую кислоту (АСК), клопидогрел или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa практически не влияют на снижение частоты инфаркта миокарда, смерти или потребности в реваскуляризации, и 3) наблюдалось значительное увеличение частоты больших кровотечений на 40%.

В исследовании PLATO — «Тикагрелор в сравнении с клопидогрелом у пациентов с острым коронарным синдромом» — тикагрелор, новый обратимый ингибитор рецептора P2Y12 с более быстрым началом действия и большей силой ингибирования тромбоцитов, сравнивался с клопидогрелом у более чем 18 000 пациентов с ОКС высокого риска. В этой публикации у пациентов, получавших тикагрелор, было 16% снижение риска возникновения первичной комбинированной конечной точки (смерть от сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт) без значительного увеличения частоты больших кровотечений. При вторичном анализе результатов было обнаружено значительное снижение смертности от сосудистых причин и смертности от любых причин у пациентов, получавших тикагрелор. Среди критериев высокого риска, используемых при отборе пациентов для этого исследования, клиренс креатинина <60 мл/мин/1,73. м2 было включено.

В следующей статье, с учетом предварительно заданного субанализа исследования PLATO, результаты 3237 пациентов с этим критерием высокого риска сравнивались с результатами, полученными для популяции с нормальной функцией почек. Разработанные сравнения позволяют предположить, что польза тикагрелора может быть даже выше у пациентов с ХБП: при рассмотрении уравнения MDRD для оценки почечной функции отношение рисков (ОР) для основного исхода исследования составило 0,71 для пациентов с почечной недостаточностью ( клиренс креатинина <60 мл/мин/1,73 м2) и 0,90 для пациентов без почечной дисфункции (p = 0,03 для взаимодействия). Кроме того, ОР смертности составили, соответственно, 0,79 и 0,91 для пациентов с почечной дисфункцией и без нее (P = 0,02 для взаимодействия). Интересно, что существенных различий между группами в отношении больших кровотечений не наблюдалось, а частота одышки была выше в популяции без почечной дисфункции.

Были рассмотрены две гипотезы, объясняющие эти результаты. Первый предполагает, что большее и более последовательное ингибирование тромбоцитов, достигаемое тикагрелором, будет более эффективным в снижении ишемических событий в этой популяции с повышенным риском тромбообразования. Вторая гипотеза рассматривает возможные плейотропные эффекты тикагрелора помимо обратимого ингибирования рецептора P2Y12. Тикагрелор может быть связан с повышением уровня аденозина в сыворотке за счет ингибирования его обратного захвата эритроцитами и увеличения высвобождения аденозинтрифосфата (АТФ) из тех же эритроцитов, который впоследствии превращается в аденозин с помощью экто-АТФаз. Увеличение концентрации циркулирующего аденозина могло бы улучшить перфузию миокарда за счет коронарной вазодилатации, и этот эффект был бы более выражен у пациентов с почечной дисфункцией.

Таким образом, этот проект направлен на подтверждение (или не подтверждение) этих гипотез путем анализа агрегации тромбоцитов и уровней циркулирующего аденозина у пациентов, принимающих двойную антиагрегантную терапию аспирином и клопидогрелом или тикагрелором.

# Безопасность: поскольку этот протокол был разработан для краткосрочного использования, мы не ожидаем большого количества нежелательных явлений (НЯ). НЯ — это любое неблагоприятное медицинское явление у участника, которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с исследуемым вмешательством. Таким образом, НЯ может быть любым неблагоприятным или непреднамеренным признаком (включая аномальные лабораторные данные), симптомом или заболеванием, временно связанным с использованием медицинского лечения или процедуры, независимо от того, считается ли он связанным с медицинским лечением или процедурой. О нежелательных явлениях будет сообщено как можно скорее.

Серьезные нежелательные явления (СНЯ) определяются как любое неблагоприятное медицинское явление, которое соответствует одному из следующих критериев:

1. Приводит к смерти или представляет угрозу для жизни в момент события;
2. Требует стационарной госпитализации или продлевает госпитализацию;
3. Приводит к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности;
4. Врожденная аномалия/врожденный дефект (у потомства участников); или
5. С медицинской точки зрения считается важным событием, которое поставило субъект под угрозу и, например, потребовало серьезных мер, чтобы избежать одного из вышеуказанных последствий.

О SAE будет сообщено в течение 24 часов с момента получения информации. Причинно-следственная связь СНЯ (их связь со всем исследуемым лечением/процедурами) будет оцениваться исследователем(ями), и исследователь несет ответственность за информирование местных органов власти и комитетов по этике о любых серьезных нежелательных явлениях в соответствии с местными требованиями.