Verihiutaleiden aggregaatio potilailla, joilla on sepelvaltimotauti ja munuaisten toimintahäiriö ja jotka käyttävät klopidogreelia tai tikagreloria

Aiemmat julkaisut osoittivat, että noin 35–40 prosentilla potilaista, jotka on viety sairaalaan akuutin sepelvaltimotaudin (ACS) vuoksi, on jonkinasteista munuaisten vajaatoimintaa. Toisaalta krooninen munuaissairaus (CKD) ei liity ainoastaan ​​huonompaan ennusteeseen ACS-potilailla, vaan se johtaa myös lisääntyneeseen verenvuotoriskiin, mikä voi merkittävästi vaikuttaa verihiutaleiden vastaisen hoidon riski-hyöty-suhteeseen tässä populaatiossa. Jo alkuvaiheessa CKD lisää sydäninfarktin ja kuoleman riskiä ACS:n eri spektreissä, ja riskin kasvu on suoraan verrannollinen munuaisten vajaatoiminnan asteeseen. Vastuullisia mekanismeja iskeemisten tapahtumien lisääntymiseen tässä populaatiossa ei ole täysin selvitetty. Kuitenkin kiihtynyt ateroskleroosi, oksidatiivinen stressi, tulehdus ja lisääntynyt verihiutaleiden aggregaatio sekä hoitojen, kuten antitromboottisten aineiden ja invasiivisten toimenpiteiden, vajaakäyttö ovat joitain ehdotetuista mekanismeista.

Verihiutaleiden vastainen hoito on äärimmäisen tärkeää ACS:n hoidossa, mutta sen hyödystä kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla ei ole vielä varmuutta. Koska tämä populaatio on usein suljettu pois tai aliedustettu suurissa kliinisissä tutkimuksissa, sen käyttöaihe voidaan hyvin usein ekstrapoloida tutkimuksista potilailla, joiden munuaisten toiminta on säilynyt.

Viimeaikaisessa meta-analyysissä Palmer et ai. Pyrkimyksenä oli tehdä yhteenveto verihiutalelääkkeiden hyödyistä ja riskeistä kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla keskittyen sydän- ja verisuonitapahtumiin (mukaan lukien kuolleisuus) ja verenvuotoon. Tulokset saivat heidät päättelemään, että: 1) todisteet verihiutaleiden vastaisten aineiden käytöstä kroonisesta munuaistaudista ja sydän- ja verisuonitautia sairastavilla potilailla on heikkolaatuisia, 2) potilailla, joilla on ACS tai joille on suunniteltu angioplastia ja jotka jo käyttävät asetyylisalisyylihappoa (ASA), lisäys klopidogreelin tai glykoproteiini IIb/IIIa:n estäjillä on vain vähän tai ei ollenkaan vaikutusta sydäninfarktin, kuoleman tai revaskularisoinnin tarpeen vähentämiseen, ja 3) suuren verenvuodon ilmaantuvuus lisääntyi merkittävästi 40 %.

PLATO-tutkimuksessa - "Ticagrelor versus Clopidogrel In Patients with Acute Coronary Syndromes" - tikagreloria, uutta P2Y12-reseptorin reversiibeliä estoainetta, jolla on nopeampi vaikutus ja suurempi verihiutaleiden estokyky, verrattiin klopidogreeliin yli 18 000 potilaalla, joilla oli korkea riski ACS. Tässä julkaisussa tikagreloria saaneiden potilaiden riski pieneni 16 % ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman (kuolema verisuoniperäisistä syistä, sydäninfarkti tai aivohalvaus) esiintyvyydestä ilman merkittävää lisääntymistä suuren verenvuodon ilmaantuvuudessa. Toissijaisessa tulosanalyysissä havaittiin, että tikagrelorilla hoidettujen potilaiden kuolleisuus verisuoniperäisistä syistä ja kuolleisuus mistä tahansa syystä väheni merkittävästi. Potilaiden valinnassa tähän tutkimukseen käytetyistä korkean riskin kriteereistä kreatiniinipuhdistuma <60 ml/min/1,73 m2 sisältyi hintaan.

Seuraavassa artikkelissa, jossa otetaan huomioon PLATO-tutkimuksen ennalta määrätty osa-analyysi, 3 237 potilaan tuloksia, joilla oli tämä korkean riskin kriteeri, verrattiin tuloksiin, jotka saatiin populaatiosta, jonka munuaistoiminta oli normaali. Kehitetyt vertailut viittaavat siihen, että tikagrelorin hyöty saattaa olla vieläkin suurempi kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla: kun MDRD-yhtälöä harkitaan munuaisten toiminnan arvioimiseksi, tutkimuksen ensisijaisen tuloksen riskisuhde (HR) oli 0,71 potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. kreatiniinipuhdistuma <60 ml/min/1,73 m2) ja 0,90 niille, joilla ei ole munuaisten vajaatoimintaa (p = 0,03 yhteisvaikutuksissa). Lisäksi kuolleisuuden HR-arvot olivat 0,79 ja 0,91 potilailla, joilla oli munuaisten vajaatoimintaa ja joilla ei ole (vuorovaikutuksen P = 0,02). Mielenkiintoista on, että merkittävää eroa ryhmien välillä ei havaittu suhteessa suureen verenvuotoon, ja hengenahdistuksen ilmaantuvuus oli suurempi populaatiossa, jolla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa.

Kahden hypoteesin katsottiin selittävän nämä tulokset. Ensimmäinen viittaa siihen, että tikagrelorilla saavutettu suurempi ja johdonmukaisempi verihiutaleiden esto olisi tehokkaampi iskeemisten tapahtumien vähentämisessä tässä populaatiossa, jolla on lisääntynyt tromboottiriski. Toisessa hypoteesissa tarkastellaan tikagrelorin mahdollisia pleiotrooppisia vaikutuksia P2Y12-reseptorin reversiibelin eston lisäksi. Tikagrelor saattaa liittyä seerumin adenosiinipitoisuuden nousuun estämällä sen takaisinottoa punasoluissa ja lisääntyneen adenosiinitrifosfaatin (ATP) vapautumisen samoista punasoluista, jonka ekto-ATPaasit muuttavat myöhemmin adenosiiniksi. Verenkierron adenosiinipitoisuuksien nousu voisi parantaa sydänlihaksen perfuusiota sepelvaltimon verisuonten laajentumisen kautta, ja tämä vaikutus olisi selvempi potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Tämän hankkeen tavoitteena on siis vahvistaa (tai ei) nämä hypoteesit analysoimalla verihiutaleiden aggregaatiota ja verenkierron adenosiinitasoja potilailla, jotka saavat kaksoisverihiutaleiden toimintaa aspiriinin ja klopidogreelin tai tikagrelorin kanssa.

# Turvallisuus: koska tämä protokolla on suunniteltu lyhytaikaiseksi, emme odota monia haittatapahtumia (AE). AE on mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma osallistujassa, jolla ei välttämättä ole syy-yhteyttä tutkimuksen interventioon. AE voi siis olla mikä tahansa epäsuotuisa tai tahaton merkki (mukaan lukien epänormaali laboratoriolöydös), oire tai sairaus, joka liittyy ajallisesti lääketieteellisen hoidon tai toimenpiteen käyttöön riippumatta siitä, katsotaanko sen liittyvän lääketieteelliseen hoitoon tai toimenpideeseen. AE-tapauksista ilmoitetaan mahdollisimman pian.

Vakavat haittatapahtumat (SAE) määritellään mitä tahansa ei-toivotuksi lääketieteelliseksi tapahtumaksi, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä:

1. johtaa kuolemaan tai on hengenvaarallinen tapahtumahetkellä;
2. Vaatii sairaalahoitoa tai pidentää sairaalahoitoa;
3. johtaa jatkuvaan tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen;
4. Onko synnynnäinen poikkeavuus/sikiövaurio (osallistujan jälkeläisissä); tai
5. Onko lääketieteellisesti arvioitu tärkeäksi tapahtumaksi, joka vaaransi kohteen ja vaati esimerkiksi merkittäviä toimenpiteitä jonkin yllä mainitun seurauksen välttämiseksi.

SAE-taudit ilmoitetaan 24 tunnin kuluessa tiedon vastaanottamisesta. Tutkija(t) arvioi vakavien haittatapahtumien syy-seuraussuhteen (niiden yhteyden kaikkiin tutkimushoitoihin/menettelyihin), ja tutkija on vastuussa paikallisten viranomaisten ja eettisten komiteoiden tiedottamisesta vakavista haittatapahtumista paikallisten vaatimusten mukaisesti.