Ribociclib (Ribociclib (LEE-011)) s chemoterapií na bázi platiny u recidivujícího karcinomu vaječníků citlivého na platinu

Kritéria pro zařazení:

1. Ženy ve věku ≥ 18 let s recidivujícím karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem citlivým na platinu (definovaným jako recidivující onemocnění > 6 měsíců po dokončení poslední chemoterapie na bázi platiny) způsobilé k léčbě dubletem na bázi platiny.
2. Musí mít alespoň 1 předchozí řadu léčby na bázi platiny
3. ECOG 0-1 s předpokládanou délkou života ≥ 3 měsíce

4. Přiměřená funkce orgánů:

   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo 24hodinová clearance ≥ 50 ml/min
   • AST/ALT <2,5x ULN (nebo <5x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
   • Celkový bilirubin ≤ULN nebo celkový bilirubin ≤3,0 x ULN nebo přímý bilirubin ≤1,5 ​​x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.
   • Hemoglobin ≥9 gm/dl, krevní destičky ≥100 000/µL, ANC ≥1500/µL
   • INR ≤1,5
   • Draslík, celkový vápník (upravený na sérový albumin), hořčík a sodík v rámci normálních limitů pro instituci nebo upravené na normální limity pomocí doplňků před první dávkou studijního léku
5. Screeningové EKG (definované jako průměr z trojitého EKG) s intervalem QTcF při screeningu ≤450 ms (s použitím Fridericiovy korekce) a klidové srdeční frekvenci 50-90 tepů za minutu
6. Musí být schopen spolknout tabletu/kapsli ribociclibu (LEE-011).
7. Dokumentovaná recidiva/progrese onemocnění na základě GCIG-RECIST
8. Schopnost poskytnout informovaný souhlas a dodržovat všechny protokoly studie
9. Léčené metastázy do CNS jsou povoleny, pokud je léčba dokončena ≥ 8 týdnů před zařazením. Pacienti musí být asymptomatičtí bez systémových kortikosteroidů po dobu nejméně 4 týdnů po ukončení radiační terapie. Onemocnění CNS musí být stabilní nebo ustoupit při opakovaném zobrazení provedeném nejméně 4 týdny po dokončení terapie.
10. Ženy ve fertilním věku (ty, které měly v posledním roce menstruační cyklus a neprodělaly podvázání vejcovodů nebo chirurgické odstranění obou vaječníků a/nebo hysterektomii) musí souhlasit s tím, že se zdrží vaginálního styku nebo budou používat vysoce účinné metody antikoncepce po dobu 3 týdnů po přerušení studijní léčby.
11. Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekabilní a pro kterou neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření.

Kritéria vyloučení:

1. Hraniční nebo nízkomaligní potenciální histologie.
2. Onemocnění rezistentní na platinu (definované jako progresivní onemocnění během 6 měsíců po dokončení chemoterapie platinovým činidlem)
3. Základní neuropatie 3. stupně.
4. Známá přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku ribociclibu (LEE-011), včetně arašídů a sóji
5. Předchozí použití inhibitorů CDK4/6.
6. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza neočekávané náhlé srdeční smrti
7. Souběžná malignita nebo malignita během 3 let před zahájením studie léku, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku nebo podle uvážení lékaře, že předchozí karcinom byl adekvátně léčen s kurativním záměrem a nepravděpodobné, že by se opakovala (PI studie musí s tímto určením souhlasit).
8. Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv
9. Infekce HIV v anamnéze
10. Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika a kontraindikoval účast pacienta v klinické studii nebo ohrozil dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.).

11. Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo abnormality srdeční repolarizace, včetně některého z následujících:

    A. Funkční klasifikace srdeční asociace III-IV) b. Zdokumentovaná kardiomyopatie c. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s více hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) při screeningu d. Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blok levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně) e. Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo některý z následujících stavů: i. Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze.

    ii. Současné užívání léků se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo které způsobují Torsades de Pointe, které nelze přerušit (během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studie) nebo nahradit bezpečnou alternativní medikací iii. Neschopnost určit QT interval při screeningu (QTcF pomocí Fridericiovy korekce) f. Systolický krevní tlak (SBP) >160 mmHg nebo <90 mmHg při screeningu g. Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 6 měsíců před screeningem

12. Užívání zakázaných léků (viz bod 5.3), které nelze změnit na alternativní léčbu

13. Pacient v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo se zcela nezotavil z vedlejších účinků takové léčby.

    A. Jsou povolena následující použití kortikosteroidů: jednorázové dávky, lokální aplikace (např. na vyrážku), inhalační spreje (např. na obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární)

14. Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumadinu k léčbě, profylaxi nebo jinak. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem.
15. Použití bylinných doplňků, pokud není přerušeno ≥7 dní před zahájením podávání studovaného léku
16. Konzumace potravin, které jsou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, musí být přerušena 7 dní před zahájením léčby studovaným lékem
17. Těhotenství nebo kojení
18. Účast v předchozí výzkumné studii do 30 dnů před zařazením nebo do 5 poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší
19. Pacient, který podstoupil radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku a který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (výjimky zahrnují alopecie) a/nebo u kterého Bylo ozářeno ≥25 % kostní dřeně (Ellis, 1961).
20. Pacient prodělal velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok).
21. Pacient se nezotavil ze všech toxicit souvisejících s předchozími protinádorovými terapiemi NCI-CTCAE verze 5 stupeň ≤ 1 (Výjimka z tohoto kritéria: pacienti s jakýmkoli stupněm alopecie a/nebo neuropatie ≤ stupně 2 mohou vstoupit do studie).
22. Pacient s Child-Pugh skóre B nebo C.