Olaparib +/- Cediranib nebo chemoterapie u pacientek s rakovinou vaječníků rezistentních na platinu (OCTOVA)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientky ve věku ≥ 16 let s relapsem epiteliálního karcinomu vaječníků, primárního peritoneálního karcinomu nebo vejcovodu, u kterých došlo k relapsu během 12 měsíců předchozí léčby na bázi platiny. Jejich nejnovější chemoterapie nemusela být na bázi platiny.
2. Pacienti mohou již dříve dostávat inhibitor PARP, ale od léčby musí být interval > 6 měsíců.
3. Pacienti mohou již dříve podstoupit antiangiogenní léčbu, ale od léčby musí být > 6 měsíců; s výjimkou bevacizumabu, kde je vyžadován 6týdenní interval.
4. Onemocnění měřitelné podle RECIST verze 1.1 provedené v posledních 4 týdnech. Alespoň jedna léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) a který je vhodný pro přesná opakovaná měření.
5. K dispozici je dostatek archivní tkáně potvrzující histologickou diagnózu.
6. ECOG PS 0-2
7. Schopný polykat a uchovávat perorální léky.
8. Očekávaná délka života > 12 týdnů z hlediska úmrtnosti související s onemocněním
9. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
10. Písemný (podepsaný a datovaný) informovaný souhlas před jakýmikoli postupy specifickými pro studii a musí být schopen spolupracovat s protokolem.

11. Pacienti musí mít

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl a žádné krevní transfuze během 28 dnů před randomizací

12. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 14 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Počet krevních destiček > 100 x 109/l
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu >50 ml/min vypočtená pomocí Cockroft-Gault, Jelliffe nebo Wright (viz Příloha 4)
    • Měrka moči na proteinurii <2+. Pokud je močová proužek ≥ 2+ ve dvou případech s odstupem delším než jeden týden, pak 24hodinová moč musí vykazovat ≤ 1 g bílkovin za 24 hodin nebo poměr protein/kreatinin < 1,5.

Kritéria vyloučení:

1. Předtím dostával paclitaxel v monoterapii týdně pro relaps onemocnění.

2. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy ve fertilním věku, pokud nejsou během studie a 6 měsíců po ukončení léčby používány účinné metody antikoncepce. Negativní těhotenský test v moči nebo séru během 28 dnů od studijní léčby, potvrzený před léčbou v den 1. Těhotenský test bude prováděn měsíčně u žen ve fertilním věku.

   Postmenopauza je definována jako:

   • Amenorea 1 rok nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
   • Hladiny LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let,
   • radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem,
   • chemoterapií indukovaná menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace nebo chirurgická sterilizace (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie).
3. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným prostředkem, systémová chemoterapie nebo účast v jiné intervenční klinické studii během 28 dnů před zařazením.
4. Radioterapie do 2 týdnů od poslední dávky před studovanou léčbou
5. Zahájení stabilní dávky bisfosfonátů pro kostní metastázy méně než 4 týdny před léčbou studovaným lékem, např. pacient je způsobilý a může pokračovat v užívání bisfosfonátů, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou studovaným lékem.
6. Současné užívání známých inhibitorů CYP3A4, jako je ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, klarithromycin a nelfinavir.
7. Současné užívání silných induktorů CYP3A4, jako je rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin a třezalka tečkovaná.
8. Přetrvávající toxicity (>=CTCAE stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny s výjimkou alopecie.
9. Klidové EKG s QTc > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
10. Krevní transfuze do 1 měsíce před zahájením studie
11. Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií.

12. Pacienti se symptomatickými, neléčenými, nekontrolovanými mozkovými nebo meningeálními metastázami nebo nádorem.

    A. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. b. Pacienti s radiologickými známkami stabilních mozkových metastáz jsou způsobilí za předpokladu, že jsou asymptomatičtí a: i. Nevyžadovat kortikosteroidy nebo ii. již dříve léčeni kortikosteroidy s klinickými a radiologickými známkami stabilizace alespoň 10 dnů po vysazení steroidů iii. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 28 dní před léčbou.

13. Velký chirurgický zákrok do 14 dnů od zahájení studijní léčby
14. Pacienti, kteří se nezotavili z žádných následků žádné větší operace.
15. Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (do 3 měsíců) infarkt myokardu, nestabilní komprese míchy (neléčená a nestabilní po dobu nejméně 28 dnů před vstupem do studie), syndrom horní duté žíly, rozsáhlé bilaterální onemocnění plic na HRCT skenu
16. Jakákoli psychiatrická porucha, která brání získání informovaného souhlasu.

17. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < ústavní dolní hranice normálu, když:

    i. Předchozí léčba antracykliny (kromě lipozomálního doxorubicinu) ii. Předchozí léčba trastuzumabem iii. Klasifikace NYHA II kontrolovaná léčbou (viz Příloha 2) iv. Předchozí centrální hrudní RT, včetně RT srdce v. Infarkt myokardu v anamnéze během předchozích 12 měsíců

18. Špatně kontrolovaná hypertenze (trvale zvýšená > 150/100 mmHg, buď systolická nebo diastolická nebo obojí, navzdory antihypertenzní léčbě)
19. Zánětlivé onemocnění střev v anamnéze
20. Cévní mozková příhoda v anamnéze (včetně přechodných ischemických ataků) za posledních 12 měsíců.
21. Gastrointestinální poškození, které by mohlo ovlivnit schopnost užívat nebo vstřebávání perorálních léků, včetně subakutní nebo úplné střevní obstrukce
22. Důkaz těžkého nebo nekontrolovaného srdečního onemocnění
23. Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy. Definováno jako významné krvácení (>30 ml krvácení/epizoda v předchozích 3 měsících) nebo hemoptýza (>5 ml čerstvé krve v předchozích 4 týdnech)
24. Známá přecitlivělost na cediranib, olaparib, paklitaxel nebo kteroukoli z pomocných látek omezující léčbu
25. Jiný psychologický, sociální nebo zdravotní stav, nález fyzikálního vyšetření nebo laboratorní abnormalita, o kterých se zkoušející domnívá, že by z pacienta udělaly špatného kandidáta na studii nebo by mohly narušit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků studie.
26. Jakákoli jiná aktivní malignita, s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku s biopsií čípku a nemelanomových kožních lézí, vyžadující léčbu/nebo jejíž prognóza zabrání odečtení z koncových bodů studie.
27. Pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na hepatitidu B, hepatitidu C nebo HIV.

28 Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, kteří užívají imunosupresiva.