Olaparib +/- Cediranib o quimioterapia en pacientes con cáncer de ovario resistente al platino (OCTOVA)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de sexo femenino, edad ≥ 16 años con cáncer epitelial de ovario, peritoneal primario o de las trompas de Falopio en recaída que hayan recaído dentro de los 12 meses posteriores a la terapia previa basada en platino. Su quimioterapia más reciente no tiene que haber sido a base de platino.
2. Los pacientes pueden haber recibido un inhibidor de PARP anteriormente, pero debe haber un intervalo de > 6 meses desde el tratamiento.
3. Los pacientes pueden haber recibido terapia antiangiogénica previa, pero debe haber un intervalo de > 6 meses desde el tratamiento; excepto para bevacizumab donde se requiere un intervalo de 6 semanas.
4. Enfermedad medible por RECIST Versión 1.1 realizada en las últimas 4 semanas. Al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) y que es adecuado para mediciones repetidas precisas.
5. Se dispone de suficiente tejido de archivo que confirme el diagnóstico histológico.
6. ECOG EP 0-2
7. Capaz de tragar y retener medicamentos orales.
8. Esperanza de vida > 12 semanas en términos de mortalidad relacionada con la enfermedad
9. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
10. Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) antes de cualquier procedimiento específico del estudio y ser capaz de cooperar con el protocolo.

11. Los pacientes deben tener

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL y sin transfusiones de sangre en los 28 días previos a la aleatorización

12. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
    • Recuento de plaquetas > 100 x 109/L
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado >50 ml/min calculado utilizando Cockroft-Gault, Jelliffe o Wright (ver Apéndice 4)
    • Tira reactiva de orina para proteinuria <2+. Si la tira reactiva de orina es ≥ 2+ en dos ocasiones con más de una semana de diferencia, la orina de 24 horas debe demostrar ≤ 1 g de proteína en 24 horas o una relación proteína/creatinina < 1,5.

Criterio de exclusión:

1. Recibió previamente paclitaxel semanal como agente único para la enfermedad recidivante.

2. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o mujeres en edad fértil, a menos que se utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el ensayo y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento. Prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio, confirmada antes del tratamiento el día 1. La prueba de embarazo se realizará mensualmente en mujeres en edad fértil.

   La posmenopausia se define como:

   • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
   • Niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años,
   • ooforectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año,
   • menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación, o esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
3. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación, quimioterapia sistémica o participación en otro ensayo clínico de intervención dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
4. Radioterapia dentro de las 2 semanas desde la última dosis antes del tratamiento del estudio
5. Comenzó una dosis estable de bisfosfonatos para metástasis óseas menos de 4 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio, p. el paciente es elegible y puede continuar tomando bisfosfonatos si estos comenzaron al menos 4 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio.
6. Uso concomitante de inhibidores conocidos de CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina y nelfinavir.
7. Uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4 como rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y hierba de San Juan.
8. Toxicidades persistentes (>=CTCAE grado 2) causadas por una terapia previa contra el cáncer con la excepción de la alopecia.
9. ECG en reposo con QTc > 470 mseg en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
10. Transfusiones de sangre dentro de 1 mes antes del inicio del estudio
11. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.

12. Pacientes con metástasis o tumores cerebrales o meníngeos sintomáticos, no tratados, no controlados.

    una. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. b. Los pacientes con evidencia radiológica de metástasis cerebrales estables son elegibles, siempre que estén asintomáticos y: i. No requiere corticosteroides, o ii. Haber sido tratado previamente con corticosteroides, con evidencia clínica y radiológica de estabilización al menos 10 días después de la suspensión de los esteroides iii. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 28 días antes del tratamiento.

13. Cirugía mayor dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio
14. Pacientes que no se han recuperado de los efectos de ninguna cirugía mayor.
15. Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 3 meses), compresión inestable de la médula espinal (sin tratamiento e inestable durante al menos 28 días antes del ingreso al estudio), síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral extensa en la tomografía computarizada de alta resolución
16. Cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.

17. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <límite inferior normal institucional, cuando:

    i. Tratamiento previo con antraciclinas (excluyendo doxorrubicina liposomal) ii. Tratamiento previo con trastuzumab iii. Una clasificación NYHA de II controlado con tratamiento (ver Apéndice 2) iv. RT torácica central previa, incluida la RT al corazón v. Antecedentes de infarto de miocardio en los 12 meses anteriores

18. Hipertensión mal controlada (persistentemente elevada > 150/100 mmHg, ya sea sistólica o diastólica o ambas, a pesar de la medicación antihipertensiva)
19. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal
20. Antecedentes de accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios) en los últimos 12 meses.
21. Deterioro gastrointestinal que podría afectar la capacidad de tomar o absorber medicamentos orales, incluida la obstrucción intestinal subaguda o completa
22. Evidencia de enfermedad cardíaca grave o no controlada
23. Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica. Definida como hemorragia significativa (> 30 ml de sangrado/episodio en los 3 meses anteriores) o hemoptisis (> 5 ml de sangre fresca en las 4 semanas anteriores)
24. Hipersensibilidad conocida limitante del tratamiento a cediranib, olaparib, paclitaxel o alguno de sus excipientes
25. Otra afección psicológica, social o médica, hallazgo de examen físico o anormalidad de laboratorio que el investigador considere que haría que el paciente no sea un buen candidato para el ensayo o podría interferir con el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados del ensayo.
26. Cualquier otra neoplasia maligna activa, con la excepción del carcinoma in situ del cuello uterino mediante biopsia en cono tratado adecuadamente y las lesiones cutáneas no melanoma, que requieran tratamiento o cuyo pronóstico impida la lectura de los criterios de valoración del ensayo.
27. Pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para Hepatitis B, Hepatitis C o VIH.

28 Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que toman medicamentos inmunosupresores.