Olaparib +/- Cediranib o chemioterapia in pazienti con carcinoma ovarico resistente al platino (OCTOVA)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso femminile di età ≥ 16 anni con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, peritoneale primario o delle tube di Falloppio che hanno avuto una recidiva entro 12 mesi dalla precedente terapia a base di platino. La loro chemioterapia più recente non doveva essere a base di platino.
2. I pazienti possono aver ricevuto in precedenza un inibitore di PARP, ma deve esserci un intervallo > 6 mesi dal trattamento.
3. I pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia antiangiogenica, ma deve esserci un intervallo > 6 mesi dal trattamento; ad eccezione di bevacizumab dove è richiesto un intervallo di 6 settimane.
4. Malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1 eseguita nelle ultime 4 settimane. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute accurate.
5. È disponibile tessuto d'archivio sufficiente a confermare la diagnosi istologica.
6. ECOG PS 0-2
7. In grado di deglutire e trattenere i farmaci orali.
8. Aspettativa di vita > 12 settimane in termini di mortalità correlata alla malattia
9. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
10. Consenso informato scritto (firmato e datato) prima di qualsiasi procedura specifica dello studio ed essere in grado di collaborare con il protocollo.

11. I pazienti devono avere

    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL e nessuna trasfusione di sangue nei 28 giorni precedenti la randomizzazione

12. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Conta piastrinica > 100 x 109/L
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) o clearance della creatinina calcolata >50 ml/min calcolata utilizzando Cockroft-Gault, Jelliffe o Wright (vedere Appendice 4)
    • Stick urinario per proteinuria <2+. Se il dipstick urinario è ≥ 2+ in due occasioni a più di una settimana di distanza, un'urina delle 24 ore deve dimostrare ≤ 1 g di proteine ​​in 24 ore o un rapporto proteine/creatinina < 1,5.

Criteri di esclusione:

1. Paclitaxel settimanale a singolo agente ricevuto in precedenza per malattia recidivante.

2. Donne in gravidanza o che allattano o donne in età fertile a meno che non vengano utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Test di gravidanza su urina o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio, confermato prima del trattamento il giorno 1. Il test di gravidanza verrà eseguito mensilmente nelle donne in età fertile.

   La postmenopausa è definita come:

   • Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
   • Livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni,
   • ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa,
   • menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione o sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
3. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale, chemioterapia sistemica o partecipazione a un altro studio clinico interventistico entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
4. Radioterapia entro 2 settimane dall'ultima dose prima del trattamento in studio
5. Ha iniziato una dose stabile di bifosfonati per le metastasi ossee meno di 4 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio, ad es. il paziente è idoneo e può continuare ad assumere bifosfonati se questi sono stati iniziati almeno 4 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
6. Uso concomitante di noti inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir.
7. Uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 come rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina ed erba di San Giovanni.
8. Tossicità persistenti (>=CTCAE grado 2) causate da precedente terapia antitumorale ad eccezione dell'alopecia.
9. ECG a riposo con QTc > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
10. Trasfusioni di sangue entro 1 mese prima dell'inizio dello studio
11. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta.

12. Pazienti con metastasi o tumori cerebrali o meningei sintomatici, non trattati, non controllati.

    un. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. b. Sono idonei i pazienti con evidenza radiologica di metastasi cerebrali stabili, a condizione che siano asintomatici e: i. Non richiedono corticosteroidi, o ii. Sono stati precedentemente trattati con corticosteroidi, con evidenza clinica e radiologica di stabilizzazione almeno 10 giorni dopo l'interruzione degli steroidi iii. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 28 giorni prima del trattamento.

13. Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio
14. Pazienti che non si sono ripresi da alcun effetto di alcun intervento chirurgico importante.
15. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, recente (entro 3 mesi) infarto del miocardio, compressione instabile del midollo spinale (non trattata e instabile per almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio), sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale sulla scansione HRCT
16. Qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca di ottenere il consenso informato.

17. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < limite inferiore istituzionale del normale, quando:

    io. Precedente trattamento con antracicline (esclusa la doxorubicina liposomiale) ii. Precedente trattamento con trastuzumab iii. Una classificazione NYHA di II controllata con trattamento (vedi Appendice 2) iv. Precedente RT toracica centrale, inclusa RT al cuore v. Anamnesi di infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti

18. Ipertensione scarsamente controllata (persistentemente elevata > 150/100 mmHg, sistolica o diastolica o entrambe, nonostante i farmaci antipertensivi)
19. Storia di malattia infiammatoria intestinale
20. Storia di accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori) negli ultimi 12 mesi.
21. Compromissione gastrointestinale che potrebbe influire sulla capacità di assumere o sull'assorbimento di medicinali orali inclusa l'ostruzione intestinale sub-acuta o completa
22. Evidenza di malattia cardiaca grave o incontrollata
23. Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica. Definita come emorragia significativa (>30 ml di sanguinamento/episodio nei 3 mesi precedenti) o emottisi (>5 ml di sangue fresco nelle 4 settimane precedenti)
24. Ipersensibilità nota limitante il trattamento a cediranib, olaparib, paclitaxel o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
25. Altre condizioni psicologiche, sociali o mediche, riscontri dell'esame fisico o anomalie di laboratorio che lo sperimentatore ritiene renderebbero il paziente un candidato scarso per la sperimentazione o potrebbero interferire con la conformità al protocollo o l'interpretazione dei risultati della sperimentazione.
26. Qualsiasi altro tumore maligno attivo, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina sottoposto a biopsia conica adeguatamente trattato e delle lesioni cutanee non melanoma, che richiedono un trattamento/o la cui prognosi impedirà la lettura dagli endpoint dello studio.
27. Pazienti noti per essere sierologicamente positivi per l'epatite B, l'epatite C o l'HIV.

28 Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti che assumono farmaci immunosoppressori.