Olaparibe +/- Cediranibe ou Quimioterapia em Pacientes com Câncer de Ovário Resistente à Platina (OCTOVA)

Critério de inclusão:

1. Doentes do sexo feminino, com idade ≥ 16 anos, com recidiva de cancro epitelial do ovário, peritoneal primário ou das trompas de Falópio que recidivaram nos 12 meses anteriores à terapêutica à base de platina. Sua quimioterapia mais recente não precisa ser baseada em platina.
2. Os pacientes podem ter recebido inibidor de PARP anteriormente, mas deve haver um intervalo > 6 meses desde o tratamento.
3. Os pacientes podem ter recebido terapia antiangiogênica prévia, mas deve haver um intervalo > 6 meses desde o tratamento; exceto para bevacizumabe, onde é necessário um intervalo de 6 semanas.
4. Doença mensurável por RECIST versão 1.1 realizada nas últimas 4 semanas. Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e que é adequado para medições repetidas precisas.
5. Tecido de arquivo suficiente confirmando o diagnóstico histológico disponível.
6. ECOGPS 0-2
7. Capaz de engolir e reter medicamentos orais.
8. Expectativa de vida > 12 semanas em termos de mortalidade relacionada à doença
9. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
10. Consentimento informado por escrito (assinado e datado) antes de qualquer procedimento específico do estudo e ser capaz de cooperar com o protocolo.

11. Os pacientes devem ter

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL e sem transfusões de sangue nos 28 dias anteriores à randomização

12. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 14 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Contagem de plaquetas > 100 x 109/L
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) ou depuração de creatinina calculada > 50 ml/min calculado usando Cockroft-Gault, Jelliffe ou Wright (consulte o Apêndice 4)
    • Tira reagente de urina para proteinúria <2+. Se a vareta de urina for ≥ 2+ em duas ocasiões com mais de uma semana de intervalo, uma urina de 24 horas deve demonstrar ≤ 1 g de proteína em 24 horas ou relação proteína/creatinina < 1,5.

Critério de exclusão:

1. Recebeu paclitaxel semanal anterior de agente único para doença recidivante.

2. Mulheres grávidas ou amamentando ou mulheres com potencial para engravidar, a menos que métodos contraceptivos eficazes sejam usados ​​durante o estudo e por 6 meses após a interrupção do tratamento. Teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias após o tratamento do estudo, confirmado antes do tratamento no dia 1. O teste de gravidez será realizado mensalmente em mulheres com potencial para engravidar.

   A pós-menopausa é definida como:

   • Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
   • Níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos,
   • ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás,
   • menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação ou esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
3. Tratamento com qualquer outro agente experimental, quimioterapia sistêmica ou participação em outro ensaio clínico intervencionista dentro de 28 dias antes da inscrição.
4. Radioterapia dentro de 2 semanas a partir da última dose antes do tratamento do estudo
5. Iniciou uma dose estável de bisfosfonatos para metástases ósseas menos de 4 semanas antes do tratamento com o fármaco do estudo, por ex. o paciente é elegível e pode continuar a tomar bisfosfonatos se estes tiverem sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento com o medicamento do estudo.
6. Uso concomitante de inibidores conhecidos do CYP3A4, como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir.
7. Uso concomitante de indutores potentes do CYP3A4, como rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e Erva de São João.
8. Toxicidades persistentes (>=CTCAE grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, com exceção da alopecia.
9. ECG de repouso com QTc > 470 mseg em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.
10. Transfusões de sangue dentro de 1 mês antes do início do estudo
11. Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda.

12. Pacientes com metástases ou tumores cerebrais ou meníngeos sintomáticos, não tratados e descontrolados.

    uma. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. b. Os pacientes com evidência radiológica de metástases cerebrais estáveis ​​são elegíveis, desde que sejam assintomáticos e: i. Não requer corticosteróides, ou ii. Ter sido previamente tratado com corticosteróides, com evidência clínica e radiológica de estabilização pelo menos 10 dias após a descontinuação dos corticosteróides iii. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteróides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 28 dias antes do tratamento.

13. Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo
14. Pacientes que não se recuperaram de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
15. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular descontrolada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), compressão instável da medula espinhal (não tratada e instável por pelo menos 28 dias antes da entrada no estudo), síndrome da veia cava superior, doença pulmonar bilateral extensa na TCAR
16. Qualquer transtorno psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.

17. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) < limite inferior institucional do normal, quando:

    eu. Tratamento prévio com antraciclinas (excluindo doxorrubicina lipossomal) ii. Tratamento prévio com trastuzumabe iii. Uma classificação NYHA de II controlada com tratamento (ver Apêndice 2) iv. RT torácica central anterior, incluindo RT para o coração v. História de infarto do miocárdio nos últimos 12 meses

18. Hipertensão mal controlada (persistentemente elevada > 150/100mmHg, sistólica ou diastólica ou ambas, apesar da medicação anti-hipertensiva)
19. Histórico de doença inflamatória intestinal
20. Histórico de acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios) nos últimos 12 meses.
21. Comprometimento gastrointestinal que pode afetar a capacidade de tomar ou absorver medicamentos orais, incluindo obstrução intestinal subaguda ou completa
22. Evidência de doença cardíaca grave ou descontrolada
23. Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica. Definida como hemorragia significativa (>30mL de sangramento/episódio nos 3 meses anteriores) ou hemoptise (>5mL de sangue fresco nas 4 semanas anteriores)
24. Conhecida hipersensibilidade limitante do tratamento a cediranib, olaparib, paclitaxel ou qualquer um dos seus excipientes
25. Outra condição psicológica, social ou médica, achado do exame físico ou uma anormalidade laboratorial que o investigador considere que tornaria o paciente um candidato ruim ao estudo ou poderia interferir no cumprimento do protocolo ou na interpretação dos resultados do estudo.
26. Qualquer outra malignidade ativa, com exceção de carcinoma in situ com biópsia de cone adequadamente tratado do colo do útero e lesões de pele não melanoma, que requeiram tratamento/ou cujo prognóstico impeça a leitura dos pontos finais do estudo.
27. Pacientes que sabidamente são sorologicamente positivos para Hepatite B, Hepatite C ou HIV.

28 Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que estão tomando medicamentos imunossupressores.