Olaparib +/- Cediranib vagy kemoterápia platinarezisztens petefészekrákban szenvedő betegeknél (OCTOVA)

Bevételi kritériumok:

1. Nőbetegek, 16 év feletti, kiújult epiteliális petefészekrákban, primer hashártya- vagy petevezetékrákban, akik az előző platinaalapú kezelést követő 12 hónapon belül kiújultak. A legutóbbi kemoterápiájuknak nem feltétlenül platinaalapúnak kell lennie.
2. A betegek korábban kaphattak PARP-gátlót, de a kezelés óta legalább 6 hónapnak kell eltelnie.
3. A betegek korábban antiangiogén kezelésben részesülhettek, de a kezelés óta legalább 6 hónapnak kell eltelnie; kivéve a bevacizumabot, ahol 6 hetes intervallum szükséges.
4. A RECIST 1.1-es verziójával mérhető betegség az elmúlt 4 hétben. Legalább egy korábban be nem sugárzott elváltozás, amely az alapvonalon pontosan mérhető ≥ 10 mm-nél a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye ≥ 15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) és amely pontos ismételt mérésekre alkalmas.
5. Elegendő archív szövet áll rendelkezésre, amely megerősíti a szövettani diagnózist.
6. ECOG PS 0-2
7. Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszereket.
8. A várható élettartam > 12 hét a betegséggel összefüggő mortalitás tekintetében
9. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
10. Írásbeli (aláírt és keltezett) tájékozott beleegyezés bármilyen vizsgálati specifikus eljárás előtt, és képesnek kell lennie a protokollal együttműködni.

11. A betegeknek rendelkezniük kell

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, és nem történt vérátömlesztés a randomizációt megelőző 28 napban

12. A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározott vizsgálati kezelés beadását megelőző 14 napon belül:

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Thrombocytaszám > 100 x 109/L
    • Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 2,5-szerese, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, amely esetben a normálérték felső határának ≤ 5-szörösének kell lennie
    • A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) vagy a számított kreatinin-clearance >50 ml/perc, Cockroft-Gault, Jelliffe vagy Wright módszerrel számítva (lásd a 4. függeléket)
    • Vizeletmérő pálca proteinuria esetén <2+. Ha a vizelet mérőpálca két alkalommal ≥ 2+ több mint egy hét eltéréssel, akkor a 24 órás vizeletnek ≤ 1 g fehérjét kell mutatnia 24 óra alatt, vagy a fehérje/kreatinin aránynak < 1,5-nek kell lennie.

Kizárási kritériumok:

1. Korábban egyszeri kezelésben részesült hetente paklitaxelt a visszaeső betegség miatt.

2. Terhes vagy szoptató nők, illetve fogamzóképes korú nők, kivéve, ha hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a kezelés leállítása után 6 hónapig. Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, amelyet az 1. napon a kezelés előtt megerősítettek. A fogamzóképes nőknél havonta terhességi tesztet kell végezni.

   A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

   • Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után
   • LH és FSH szint a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél,
   • sugárzás okozta peteeltávolítás, az utolsó menstruációval több mint 1 éve,
   • kemoterápia által kiváltott menopauza az utolsó menstruáció óta 1 évnél hosszabb időközönként, vagy műtéti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás).
3. Bármilyen más vizsgálati szerrel végzett kezelés, szisztémás kemoterápia vagy részvétel egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban a beiratkozást megelőző 28 napon belül.
4. Sugárterápia a vizsgálati kezelést megelőző utolsó adagtól számított 2 héten belül
5. Stabil dózisú biszfoszfonátot kezdett a csontmetasztázisok kezelésére kevesebb mint 4 héttel a vizsgálati gyógyszerrel, pl. a beteg jogosult, és folytathatja a biszfoszfonátok szedését, ha ezeket legalább 4 héttel a vizsgálati gyógyszerrel történő kezelés előtt elkezdték.
6. Ismert CYP3A4-gátlók, például ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, szakinavir, telitromicin, klaritromicin és nelfinavir egyidejű alkalmazása.
7. Erős CYP3A4 induktorok, például rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin és orbáncfű egyidejű alkalmazása.
8. Perzisztens toxicitás (>=CTCAE 2. fokozat), amelyet korábbi rákterápia okozott, kivéve az alopecia.
9. Nyugalmi EKG QTc-nél > 470 msec 2 vagy több időpontban egy 24 órás perióduson belül, vagy a családban előfordult hosszú QT-szindróma.
10. Vérátömlesztés a vizsgálat megkezdése előtt 1 hónapon belül
11. Myelodysplasiás szindrómában/akut mieloid leukémiában szenvedő betegek.

12. Tünetekkel járó, kezeletlen, kontrollálatlan agyi vagy meningeális áttétek vagy daganatok.

    a. Az agyi metasztázisok hiányának igazolására nincs szükség szkennelésre. b. Stabil agyi metasztázisokkal radiológiailag bizonyított betegek jogosultak, feltéve, hogy tünetmentesek és: i. Nem igényel kortikoszteroidokat, vagy ii. Kortikoszteroiddal kezeltek, klinikai és radiológiai bizonyítékok alapján stabilizálódott legalább 10 nappal a szteroidok szedésének abbahagyása után iii. A beteg stabil dózisú kortikoszteroidot kaphat a vizsgálat előtt és alatt, amennyiben ezt legalább 28 nappal a kezelés előtt elkezdték.

13. Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül
14. Betegek, akik nem gyógyultak fel egyetlen nagyobb műtét következményeiből sem.
15. A betegek súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, az instabil gerincvelő-kompresszió (kezeletlen és instabil a vizsgálatba való belépés előtt legalább 28 napig), superior vena cava szindróma, kiterjedt kétoldali tüdőbetegség HRCT vizsgálaton
16. Minden olyan pszichiátriai rendellenesség, amely tiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.

17. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < a normál alsó intézményi határa, ha:

    én. Előzetes antraciklin-kezelés (kivéve a liposzómás doxorubicint) ii. Előzetes trastuzumab kezelés iii. A II. NYHA besorolás, kezeléssel kontrollált (lásd 2. függelék) iv. Korábbi központi mellkasi RT, beleértve a szív RT-t v. Szívinfarktus a kórtörténetben az elmúlt 12 hónapban

18. Rosszul kontrollált magas vérnyomás (tartósan emelkedett > 150/100 Hgmm, szisztolés vagy diasztolés, vagy mindkettő, a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek ellenére)
19. Gyulladásos bélbetegség története
20. Cerebrovascularis baleset (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat is) az elmúlt 12 hónapban.
21. Gyomor-bélrendszeri károsodás, amely befolyásolhatja a szájon át szedett gyógyszerek szedésének képességét vagy felszívódását, beleértve a szubakut vagy teljes bélelzáródást
22. Súlyos vagy kontrollálatlan szívbetegség bizonyítéka
23. Aktív vérzés vagy vérzéses diathesis bizonyítéka. Jelentős vérzés (>30 ml vérzés/epizód az előző 3 hónapban) vagy haemoptysis (>5 ml friss vér az előző 4 hétben)
24. Ismert, a kezelést korlátozó túlérzékenység a cediranibbal, olaparibbal, paklitaxellel vagy bármely segédanyagával szemben
25. Egyéb pszichológiai, szociális vagy egészségügyi állapot, fizikális vizsgálati lelet vagy laboratóriumi eltérés, amely a Vizsgáló szerint a pácienst rossz vizsgálati jelöltté tenné, vagy megzavarná a protokollnak való megfelelést vagy a vizsgálati eredmények értelmezését.
26. Bármilyen egyéb aktív rosszindulatú daganat, kivéve a megfelelően kezelt méhnyak-biopsziás in situ méhkarcinómát és a nem melanómás bőrelváltozásokat, amelyek kezelést igényelnek/vagy amelyek prognózisa megakadályozza a vizsgálati végpontok leolvasását.
27. Olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak hepatitis B-re, Hepatitis C-re vagy HIV-re.

28 Immunkompromittált betegek, például olyan betegek, akik immunszuppresszív gyógyszereket szednek.