Olaparib +/- Cediranib ou chimiothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire résistant au platine (OCTOVA)

Critère d'intégration:

1. Patientes âgées de ≥ 16 ans atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, du péritoine primitif ou de la trompe de Fallope en rechute qui ont rechuté dans les 12 mois suivant un traitement à base de platine antérieur. Il n'est pas nécessaire que leur chimiothérapie la plus récente ait été à base de platine.
2. Les patients peuvent avoir reçu un inhibiteur de PARP auparavant, mais il doit y avoir un intervalle > 6 mois depuis le traitement.
3. Les patients peuvent avoir reçu un traitement anti-angiogénique antérieur, mais il doit y avoir un intervalle > 6 mois depuis le traitement ; sauf pour le bevacizumab où un intervalle de 6 semaines est requis.
4. Maladie mesurable par RECIST Version 1.1 réalisée au cours des 4 dernières semaines. Au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) et qui convient pour des mesures répétées précises.
5. Suffisamment de tissu d'archives confirmant le diagnostic histologique disponible.
6. ECOG PS 0-2
7. Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux.
8. Espérance de vie > 12 semaines en termes de mortalité liée à la maladie
9. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
10. Consentement éclairé écrit (signé et daté) avant toute procédure spécifique à l'étude et être capable de coopérer avec le protocole.

11. Les patients doivent avoir

    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL et aucune transfusion sanguine dans les 28 jours précédant la randomisation

12. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Numération plaquettaire > 100 x 109/L
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ou clairance de la créatinine calculée > 50 ml/min calculée à l'aide de Cockroft-Gault, Jelliffe ou Wright (voir annexe 4)
    • Bandelette urinaire pour protéinurie <2+. Si la jauge d'urine est ≥ 2+ à deux reprises à plus d'une semaine d'intervalle, une urine de 24 heures doit démontrer ≤ 1 g de protéines en 24 heures ou un rapport protéines/créatinine < 1,5.

Critère d'exclusion:

1. A reçu du paclitaxel hebdomadaire en monothérapie pour une maladie récidivante.

2. Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes en âge de procréer sauf si des méthodes de contraception efficaces sont utilisées pendant l'essai et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement. Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude, confirmé avant le traitement le jour 1. Un test de grossesse sera effectué mensuellement chez les femmes en âge de procréer.

   La post-ménopause est définie comme :

   • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
   • Niveaux de LH et de FSH dans la gamme post-ménopausique pour les femmes de moins de 50 ans,
   • ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an,
   • ménopause induite par la chimiothérapie avec intervalle > 1 an depuis les dernières règles, ou stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
3. Traitement avec tout autre agent expérimental, chimiothérapie systémique ou participation à un autre essai clinique interventionnel dans les 28 jours précédant l'inscription.
4. Radiothérapie dans les 2 semaines suivant la dernière dose avant le traitement de l'étude
5. A commencé une dose stable de bisphosphonates pour les métastases osseuses moins de 4 semaines avant le traitement avec le médicament à l'étude, par ex. le patient est éligible et peut continuer à prendre des bisphosphonates s'ils ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement avec le médicament à l'étude.
6. Utilisation concomitante d'inhibiteurs connus du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, l'indinavir, le saquinavir, la télithromycine, la clarithromycine et le nelfinavir.
7. Utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le millepertuis.
8. Toxicités persistantes (>= CTCAE grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie.
9. ECG de repos avec QTc > 470 msec sur 2 points temporels ou plus sur une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
10. Transfusions sanguines dans le mois précédant le début de l'étude
11. Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë.

12. Patients présentant des métastases ou des tumeurs cérébrales ou méningées symptomatiques, non traitées et non contrôlées.

    un. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. b. Les patients présentant des signes radiologiques de métastases cérébrales stables sont éligibles, à condition qu'ils soient asymptomatiques et : i. Ne nécessitent pas de corticostéroïdes, ou ii. Ont déjà été traités par des corticostéroïdes, avec des preuves cliniques et radiologiques de stabilisation au moins 10 jours après l'arrêt des stéroïdes iii. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 28 jours avant le traitement.

13. Chirurgie majeure dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude
14. Les patients qui ne se sont pas remis des effets d'une intervention chirurgicale majeure.
15. Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), une compression instable de la moelle épinière (non traitée et instable pendant au moins 28 jours avant l'entrée à l'étude), un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale étendue sur scanner HRCT
16. Tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.

17. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < limite inférieure institutionnelle de la normale, lorsque :

    je. Traitement antérieur par anthracyclines (à l'exclusion de la doxorubicine liposomale) ii. Traitement antérieur par le trastuzumab iii. Une classification NYHA de II contrôlée avec traitement (voir Annexe 2) iv. RT thoracique centrale antérieure, y compris RT au cœur v. Antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 12 mois précédents

18. Hypertension mal contrôlée (permanent élevée > 150/100 mmHg, systolique ou diastolique ou les deux, malgré les médicaments anti-hypertenseurs)
19. Antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin
20. Antécédents d'accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires) au cours des 12 derniers mois.
21. Insuffisance gastro-intestinale pouvant affecter la capacité à prendre ou à absorber des médicaments oraux, y compris une occlusion intestinale subaiguë ou complète
22. Preuve de maladie cardiaque grave ou non contrôlée
23. Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique. Défini comme une hémorragie importante (> 30 mL de saignement/épisode au cours des 3 derniers mois) ou une hémoptysie (> 5 mL de sang frais au cours des 4 dernières semaines)
24. Hypersensibilité connue limitant le traitement au cédiranib, à l'olaparib, au paclitaxel ou à l'un de ses excipients
25. Autre condition psychologique, sociale ou médicale, résultat d'examen physique ou anomalie de laboratoire que l'investigateur considère comme faisant du patient un mauvais candidat à l'essai ou pouvant interférer avec le respect du protocole ou l'interprétation des résultats de l'essai.
26. Toute autre tumeur maligne active, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus et des lésions cutanées autres que les mélanomes traités de manière adéquate, nécessitant un traitement / ou dont le pronostic empêchera la lecture des critères d'évaluation de l'essai.
27. Patients connus pour être sérologiquement positifs pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le VIH.

28 Patients immunodéprimés, par exemple les patients qui prennent des médicaments immunosuppresseurs.