Олапариб +/- цедираниб или химиотерапия у пациентов с резистентным к платине раком яичников (OCTOVA)

Критерии включения:

1. Пациентки женского пола в возрасте ≥ 16 лет с рецидивом эпителиального рака яичников, первичного рака брюшины или рака фаллопиевых труб, у которых в течение 12 месяцев после предыдущей терапии на основе препаратов платины возник рецидив. Их последняя химиотерапия не обязательно должна быть на основе платины.
2. Пациенты могут ранее получать ингибиторы PARP, но после лечения должен быть интервал > 6 месяцев.
3. Пациенты могут ранее получать антиангиогенную терапию, но после лечения должен быть интервал > 6 месяцев; за исключением бевацизумаба, для которого требуется 6-недельный интервал.
4. Измеряемое заболевание с помощью RECIST версии 1.1, проведенное за последние 4 недели. По крайней мере, одно ранее не облученное поражение, которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и который подходит для точных повторных измерений.
5. Имеется достаточное количество архивной ткани, подтверждающее гистологический диагноз.
6. ЭКОГ ПС 0-2
7. Способен глотать и удерживать пероральные лекарства.
8. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель с точки зрения смертности, связанной с заболеванием
9. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
10. Письменное (подписанное и датированное) информированное согласие до проведения каких-либо конкретных процедур исследования и способность сотрудничать с протоколом.

11. Пациенты должны иметь

    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл и отсутствие переливаний крови в течение 28 дней до рандомизации

12. У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 14 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
    • Количество тромбоцитов > 100 x 109/л
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
    • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печени, в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта, Джеллиффа или Райта (см. Приложение 4)
    • Тест-полоска для мочи на протеинурию <2+. Если тест-полоска мочи показывает ≥ 2+ в двух случаях с интервалом более одной недели, то в 24-часовой моче должно быть ≤ 1 г белка за 24 часа или отношение белок/креатинин < 1,5.

Критерий исключения:

1. Ранее получала паклитаксел один раз в неделю по поводу рецидива заболевания.

2. Беременные или кормящие женщины или женщины детородного возраста, если во время исследования и в течение 6 месяцев после прекращения лечения не использовались эффективные методы контрацепции. Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после начала лечения, подтвержденный до начала лечения в 1-й день. Тест на беременность будет проводиться ежемесячно у женщин детородного возраста.

   Постменопауза определяется как:

   • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
   • Уровни ЛГ и ФСГ в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет,
   • радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад,
   • менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом >1 года после последней менструации или хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
3. Лечение любым другим исследуемым агентом, системная химиотерапия или участие в другом интервенционном клиническом исследовании в течение 28 дней до включения.
4. Лучевая терапия в течение 2 недель после последней дозы перед исследуемым лечением
5. Начали принимать стабильную дозу бисфосфонатов при метастазах в кости менее чем за 4 недели до начала лечения исследуемым препаратом, т.е. пациент соответствует критериям и может продолжать принимать бисфосфонаты, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения исследуемым препаратом.
6. Одновременное применение известных ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, индинавир, саквинавир, телитромицин, кларитромицин и нелфинавир.
7. Одновременное применение мощных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продырявленный.
8. Стойкая токсичность (>=CTCAE степени 2), вызванная предыдущей противораковой терапией, за исключением алопеции.
9. ЭКГ покоя с QTc> 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT.
10. Переливание крови в течение 1 месяца до начала исследования
11. Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом.

12. Пациенты с симптоматическими, нелеченными, неконтролируемыми метастазами или опухолью в мозг или мозговые оболочки.

    а. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. б. Пациенты с радиологическими признаками стабильных метастазов в головной мозг имеют право на участие, при условии, что они бессимптомны и: i. Не требуют кортикостероидов, или ii. Ранее лечились кортикостероидами с клиническими и рентгенологическими признаками стабилизации по крайней мере через 10 дней после прекращения приема стероидов iii. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 28 дней до начала лечения.

13. Серьезная операция в течение 14 дней после начала исследуемого лечения
14. Пациенты, которые не оправились от каких-либо последствий какой-либо серьезной операции.
15. Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, нестабильную компрессию спинного мозга (нелеченную и нестабильную в течение как минимум 28 дней до включения в исследование), синдром верхней полой вены, обширное двустороннее поражение легких. на КТВР
16. Любое психическое расстройство, препятствующее получению информированного согласия.

17. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < установленного нижнего предела нормы, когда:

    я. Предварительное лечение антрациклинами (за исключением липосомального доксорубицина) ii. Предварительное лечение трастузумабом iii. Классификация NYHA II, контролируемая лечением (см. Приложение 2) iv. Предшествующая центральная торакальная ЛТ, включая ЛТ сердца v. История инфаркта миокарда в течение предшествующих 12 месяцев

18. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (постоянно повышенное > 150/100 мм рт. ст., систолическое или диастолическое, или и то, и другое, несмотря на антигипертензивные препараты)
19. Воспалительные заболевания кишечника в анамнезе
20. История нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки) в течение последних 12 мес.
21. Желудочно-кишечные нарушения, которые могут повлиять на способность принимать или всасывание пероральных лекарственных средств, включая подострую или полную кишечную непроходимость
22. Признаки тяжелого или неконтролируемого сердечного заболевания
23. Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза. Определяется как значительное кровотечение (> 30 мл кровотечения/эпизод за предыдущие 3 месяца) или кровохарканье (> 5 мл свежей крови за предыдущие 4 недели)
24. Известная ограничивающая лечение гиперчувствительность к цедиранибу, олапарибу, паклитакселу или любому из его вспомогательных веществ
25. Другое психологическое, социальное или медицинское состояние, результаты физического осмотра или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента плохим кандидатом на исследование или могут помешать соблюдению протокола или интерпретации результатов исследования.
26. Любое другое активное злокачественное новообразование, за исключением адекватно пролеченной карциномы шейки матки, полученной методом конусной биопсии in situ, и немеланомных поражений кожи, требующих лечения/или чей прогноз не позволяет получить данные по конечным точкам исследования.
27. Пациенты, которые, как известно, являются серологически положительными на гепатит B, гепатит C или ВИЧ.

28 Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, принимающие иммунодепрессанты.