Olaparib +/- Cediranib oder Chemotherapie bei Patienten mit platinresistentem Eierstockkrebs (OCTOVA)

Einschlusskriterien:

1. Weibliche Patienten im Alter von ≥ 16 Jahren mit rezidivierendem epithelialem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs, die innerhalb von 12 Monaten nach einer vorherigen platinbasierten Therapie rezidiviert sind. Ihre letzte Chemotherapie muss nicht platinbasiert gewesen sein.
2. Die Patienten können zuvor einen PARP-Hemmer erhalten haben, aber seit der Behandlung muss ein Intervall von > 6 Monaten verstrichen sein.
3. Die Patienten können zuvor eine antiangiogene Therapie erhalten haben, aber seit der Behandlung muss ein Intervall von > 6 Monaten verstrichen sein; mit Ausnahme von Bevacizumab, wo ein Intervall von 6 Wochen erforderlich ist.
4. Messbare Erkrankung gemäß RECIST Version 1.1, die in den letzten 4 Wochen aufgetreten ist. Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) genau gemessen werden kann als ≥ 10 mm im längsten Durchmesser (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse ≥ 15 mm haben müssen) und die für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist.
5. Ausreichend Archivgewebe zur Bestätigung der histologischen Diagnose verfügbar.
6. ECOG-PS 0-2
7. Kann orale Medikamente schlucken und behalten.
8. Lebenserwartung > 12 Wochen in Bezug auf die krankheitsbedingte Mortalität
9. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
10. Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren und in der Lage sein, mit dem Protokoll zusammenzuarbeiten.

11. Patienten müssen haben

    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl und keine Bluttransfusionen in den 28 Tagen vor der Randomisierung

12. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Thrombozytenzahl > 100 x 109/l
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
    • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min, berechnet nach Cockroft-Gault, Jelliffe oder Wright (siehe Anhang 4)
    • Urinmessstab für Proteinurie <2+. Wenn der Urinteststreifen zweimal im Abstand von mehr als einer Woche ≥ 2+ ist, muss ein 24-Stunden-Urin ≤ 1 g Protein in 24 Stunden oder ein Protein/Kreatinin-Verhältnis < 1,5 aufweisen.

Ausschlusskriterien:

1. Erhielt zuvor wöchentlich Paclitaxel als Einzelwirkstoff gegen rezidivierende Erkrankung.

2. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, während der Studie und für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung werden wirksame Verhütungsmethoden angewendet. Negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung, bestätigt vor der Behandlung am Tag 1. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird monatlich ein Schwangerschaftstest durchgeführt.

   Postmenopause ist definiert als:

   • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
   • LH- und FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50,
   • strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr,
   • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von > 1 Jahr seit der letzten Menstruation oder chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie).
3. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat, systemischer Chemotherapie oder Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme.
4. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis vor Studienbehandlung
5. Weniger als 4 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament, z. Der Patient ist geeignet und kann weiterhin Bisphosphonate einnehmen, wenn diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament begonnen wurden.
6. Gleichzeitige Anwendung bekannter CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Telithromycin, Clarithromycin und Nelfinavir.
7. Gleichzeitige Anwendung von starken Induktoren von CYP3A4 wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut.
8. Anhaltende Toxizitäten (>= CTCAE-Grad 2) verursacht durch vorangegangene Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie.
9. Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
10. Bluttransfusionen innerhalb von 1 Monat vor Studienbeginn
11. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie.

12. Patienten mit symptomatischen, unbehandelten, unkontrollierten Hirn- oder meningealen Metastasen oder Tumoren.

    a. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. b. Patienten mit radiologisch nachgewiesenen stabilen Hirnmetastasen sind geeignet, vorausgesetzt, sie sind asymptomatisch und: i. keine Kortikosteroide benötigen oder ii. Wurden zuvor mit Kortikosteroiden behandelt, mit klinischem und radiologischem Nachweis einer Stabilisierung mindestens 10 Tage nach Absetzen der Steroide iii. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 28 Tage vor der Behandlung begonnen wurde.

13. Größere Operation innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung
14. Patienten, die sich von den Auswirkungen einer größeren Operation nicht erholt haben.
15. Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, instabile Rückenmarkskompression (unbehandelt und instabil für mindestens 28 Tage vor Studienbeginn), Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte bilaterale Lungenerkrankung auf HRCT-Scan
16. Jede psychiatrische Störung, die die Einholung einer informierten Einwilligung verbietet.

17. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < institutionelle Untergrenze des Normalwerts, wenn:

    ich. Vorbehandlung mit Anthrazyklinen (ausgenommen liposomales Doxorubicin) ii. Vorbehandlung mit Trastuzumab iii. Eine NYHA-Klassifizierung von II, kontrolliert durch Behandlung (siehe Anhang 2) iv. Vorherige zentrale thorakale RT, einschließlich RT zum Herzen v. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb der letzten 12 Monate

18. Schlecht kontrollierte Hypertonie (anhaltend erhöht > 150/100 mmHg, entweder systolisch oder diastolisch oder beides, trotz blutdrucksenkender Medikation)
19. Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung
20. Geschichte des zerebrovaskulären Unfalls (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacken) innerhalb der letzten 12 Monate.
21. Magen-Darm-Beeinträchtigung, die die Fähigkeit zur Einnahme oder Resorption oraler Arzneimittel beeinträchtigen könnte, einschließlich subakuter oder vollständiger Darmverschluss
22. Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte Herzerkrankung
23. Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese. Definiert als signifikante Blutung (>30 ml Blutung/Episode in den letzten 3 Monaten) oder Hämoptyse (>5 ml frisches Blut in den letzten 4 Wochen)
24. Bekannte behandlungseinschränkende Überempfindlichkeit gegen Cediranib, Olaparib, Paclitaxel oder einen der sonstigen Bestandteile
25. Andere psychologische, soziale oder medizinische Zustände, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder eine Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten zu einem schlechten Studienkandidaten machen oder die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten.
26. Jede andere aktive bösartige Erkrankung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Zapfen-biopsiertem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses und Nicht-Melanom-Hautläsionen, die eine Behandlung erfordert/oder deren Prognose das Auslesen von Studienendpunkten verhindert.
27. Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv auf Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV sind.

28 Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, die immunsuppressive Medikamente einnehmen.