Olaparib +/- Cediranib eller kemoterapi hos patienter med platinaresistent äggstockscancer (OCTOVA)

Inklusionskriterier:

1. Kvinnliga patienter, ålder ≥ 16 år med recidiverande epitelial ovariecancer, primär peritoneal eller äggledare som har återfallit inom 12 månader efter tidigare platinabaserad behandling. Deras senaste kemoterapi behöver inte ha varit platinabaserad.
2. Patienter kan ha fått PARP-hämmare tidigare, men det måste vara ett > 6 månaders intervall sedan behandlingen.
3. Patienter kan ha fått antiangiogen behandling tidigare, men det måste finnas ett > 6 månaders intervall efter behandlingen; förutom bevacizumab där 6 veckors intervall krävs.
4. Mätbar sjukdom av RECIST version 1.1 utförd under de senaste 4 veckorna. Minst en lesion, som inte tidigare bestrålats, som noggrant kan mätas vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och som är lämplig för noggranna upprepade mätningar.
5. Tillräcklig arkivvävnad som bekräftar histologisk diagnos tillgänglig.
6. ECOG PS 0-2
7. Kan svälja och behålla orala mediciner.
8. Förväntad livslängd > 12 veckor i form av sjukdomsrelaterad dödlighet
9. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
10. Skriftligt (undertecknat och daterat) informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer och kunna samarbeta med protokoll.

11. Patienterna måste ha

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL och inga blodtransfusioner under de 28 dagarna före randomisering

12. Patienterna måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Trombocytantal > 100 x 109/L
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger i vilket fall det måste vara ≤ 5x ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) eller beräknat kreatininclearance >50 ml/min beräknat med Cockroft-Gault, Jelliffe eller Wright (se bilaga 4)
    • Urinsticka för proteinuri <2+. Om urinstickan är ≥ 2+ vid två tillfällen med mer än en veckas mellanrum måste en 24-timmarsurin visa ≤ 1 g protein på 24 timmar eller protein/kreatininförhållande < 1,5.

Exklusions kriterier:

1. Fick tidigare paklitaxel en gång i veckan för återfall av sjukdom.

2. Gravida eller ammande kvinnor eller fertila kvinnor om inte effektiva preventivmetoder används under prövningen och i 6 månader efter avslutad behandling. Negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen, bekräftat före behandling dag 1. Graviditetstest kommer att utföras varje månad på kvinnor i fertil ålder.

   Postmenopausal definieras som:

   • Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
   • LH- och FSH-nivåer i postmenopausala intervall för kvinnor under 50,
   • strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för mer än 1 år sedan,
   • kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens, eller kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
3. Behandling med något annat prövningsmedel, systemisk kemoterapi eller deltagande i en annan interventionell klinisk prövning inom 28 dagar före registreringen.
4. Strålbehandling inom 2 veckor från den sista dosen före studiebehandlingen
5. Startade en stabil dos av bisfosfonater för benmetastaser mindre än 4 veckor före behandling med studieläkemedel t.ex. patienten är berättigad och kan fortsätta att ta bisfosfonater om dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling med studieläkemedlet.
6. Samtidig användning av kända CYP3A4-hämmare såsom ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromycin, klaritromycin och nelfinavir.
7. Samtidig användning av potenta inducerare av CYP3A4 såsom rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin och johannesört.
8. Ihållande toxicitet (>=CTCAE grad 2) orsakad av tidigare cancerbehandling med undantag för alopeci.
9. Vilo-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
10. Blodtransfusioner inom 1 månad före studiestart
11. Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi.

12. Patienter med symtomatiska, obehandlade, okontrollerade hjärn- eller meningeala metastaser eller tumör.

    a. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. b. Patienter med radiologiska bevis på stabila hjärnmetastaser är berättigade, förutsatt att de är asymtomatiska och: i. Behöver inte kortikosteroider, eller ii. Har tidigare behandlats med kortikosteroider, med kliniska och radiologiska tecken på stabilisering minst 10 dagar efter utsättning av steroider iii. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 28 dagar före behandling.

13. Större operation inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling
14. Patienter som inte har återhämtat sig från några effekter av någon större operation.
15. Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen genomförd (inom 3 månader) hjärtinfarkt, instabil ryggmärgskompression (obehandlad och instabil i minst 28 dagar före studiestart), vena cava superior syndrom, omfattande bilateral lungsjukdom på HRCT-skanning
16. Varje psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.

17. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < institutionell nedre normalgräns, när:

    i. Tidigare behandling med antracykliner (exklusive liposomalt doxorubicin) ii. Tidigare behandling med trastuzumab iii. En NYHA-klassificering av II kontrollerad med behandling (se bilaga 2) iv. Tidigare central thorax RT, inklusive RT till hjärtat v. Anamnes på hjärtinfarkt inom de föregående 12 månaderna

18. Dåligt kontrollerad hypertoni (ihållande förhöjd > 150/100 mmHg, antingen systolisk eller diastolisk eller båda, trots antihypertensiv medicinering)
19. Historik av inflammatorisk tarmsjukdom
20. Historik av cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker) inom de senaste 12 månaderna.
21. Magtarmstörning som kan påverka förmågan att ta, eller absorptionen av, orala läkemedel inklusive subakut eller fullständig tarmobstruktion
22. Bevis på allvarlig eller okontrollerad hjärtsjukdom
23. Bevis på aktiv blödning eller blödande diates. Definierat som signifikant blödning (>30 ml blödning/episod under föregående 3 månader) eller hemoptys (>5 ml färskt blod under de senaste 4 veckorna)
24. Känd behandlingsbegränsande överkänslighet mot cediranib, olaparib, paklitaxel eller något av dess hjälpämnen
25. Andra psykologiska, sociala eller medicinska tillstånd, fynd av fysisk undersökning eller laboratorieavvikelse som utredaren anser skulle göra patienten till en dålig prövningskandidat eller kan störa protokollefterlevnaden eller tolkningen av prövningsresultaten.
26. Alla andra aktiva maligniteter, med undantag för adekvat behandlad konbiopsierad in situ karcinom i livmoderhalsen och icke-melanom hudskador, som kräver behandling/eller vars prognos kommer att förhindra avläsning från försökets slutpunkter.
27. Patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för Hepatit B, Hepatit C eller HIV.

28 Immunsupprimerade patienter, t.ex. patienter som tar immunsuppressiva läkemedel.