Olaparib +/- Cediranib of chemotherapie bij patiënten met platina-resistente eierstokkanker (OCTOVA)

Inclusiecriteria:

1. Vrouwelijke patiënten, leeftijd ≥ 16 jaar met recidiverende epitheliale ovarium-, primaire peritoneale of eileiderkanker die binnen 12 maanden na eerdere op platina gebaseerde therapie een recidief hebben gehad. Hun meest recente chemotherapie hoeft niet op platina te zijn gebaseerd.
2. Patiënten kunnen eerder een PARP-remmer hebben gekregen, maar er moet een interval van > 6 maanden zijn sinds de behandeling.
3. Patiënten kunnen eerder anti-angiogene therapie hebben gekregen, maar er moet een interval van > 6 maanden zijn sinds de behandeling; behalve voor bevacizumab waarvoor een interval van 6 weken vereist is.
4. Meetbare ziekte door RECIST versie 1.1 uitgevoerd in de afgelopen 4 weken. Ten minste één laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen.
5. Voldoende archiefweefsel dat de histologische diagnose bevestigt, beschikbaar.
6. ECOG PS 0-2
7. In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
8. Levensverwachting > 12 weken in termen van ziektegerelateerde sterfte
9. De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
10. Schriftelijke (ondertekende en gedateerde) geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures en in staat zijn om samen te werken met het protocol.

11. Patiënten moeten hebben

    • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl en geen bloedtransfusies in de 28 dagen voorafgaand aan randomisatie

12. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Aantal bloedplaatjes > 100 x 109/L
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) of berekende creatinineklaring >50 ml/min berekend met behulp van Cockroft-Gault, Jelliffe of Wright (zie bijlage 4)
    • Urinepeilstok voor proteïnurie <2+. Als de urine-peilstok ≥ 2+ is bij twee gelegenheden met een tussenpoos van meer dan een week, dan moet een 24-uurs urine ≤ 1 g eiwit in 24 uur of een eiwit/creatinine-ratio < 1,5 aantonen.

Uitsluitingscriteria:

1. Kreeg vorige wekelijkse monotherapie paclitaxel voor recidiverende ziekte.

2. Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven of vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na het stoppen van de behandeling. Negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na studiebehandeling, bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1. Zwangerschapstest zal maandelijks worden uitgevoerd bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

   Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

   • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
   • LH- en FSH-spiegels in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50,
   • door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden,
   • door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie, of chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
3. Behandeling met een ander onderzoeksmiddel, systemische chemotherapie of deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
4. Radiotherapie binnen 2 weken na de laatste dosis voorafgaand aan de studiebehandeling
5. Begonnen met een stabiele dosis bisfosfonaten voor botmetastasen minder dan 4 weken voorafgaand aan de behandeling met het studiegeneesmiddel, b.v. de patiënt komt in aanmerking en kan bisfosfonaten blijven gebruiken als hiermee ten minste 4 weken voorafgaand aan de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel is begonnen.
6. Gelijktijdig gebruik van bekende CYP3A4-remmers zoals ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromycine, claritromycine en nelfinavir.
7. Gelijktijdig gebruik van krachtige inductoren van CYP3A4 zoals rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en sint-janskruid.
8. Aanhoudende toxiciteiten (>=CTCAE graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia.
9. Rust-ECG met QTc > 470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
10. Bloedtransfusies binnen 1 maand voor aanvang studie
11. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie.

12. Patiënten met symptomatische, onbehandelde, ongecontroleerde hersen- of meningeale metastasen of tumoren.

    a. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. b. Patiënten met radiologisch bewijs van stabiele hersenmetastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze asymptomatisch zijn en: i. Geen corticosteroïden nodig hebben, of ii. eerder zijn behandeld met corticosteroïden, met klinisch en radiologisch bewijs van stabilisatie ten minste 10 dagen na stopzetting van steroïden iii. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 28 dagen vóór de behandeling is begonnen.

13. Grote operatie binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling
14. Patiënten die niet zijn hersteld van de gevolgen van een grote operatie.
15. Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, onstabiele compressie van het ruggenmerg (onbehandeld en onstabiel gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek), vena cava superior syndroom, uitgebreide bilaterale longziekte op HRCT-scan
16. Elke psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.

17. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < institutionele ondergrens van normaal, wanneer:

    i. Voorafgaande behandeling met antracyclines (exclusief liposomaal doxorubicine) ii. Voorafgaande behandeling met trastuzumab iii. Een NYHA-classificatie van II onder controle met behandeling (zie bijlage 2) iv. Eerdere centrale thoracale RT, inclusief RT naar het hart v. Voorgeschiedenis van myocardinfarct in de voorgaande 12 maanden

18. Slecht gecontroleerde hypertensie (aanhoudend verhoogd > 150/100 mmHg, systolisch of diastolisch of beide, ondanks antihypertensiva)
19. Geschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen
20. Geschiedenis van cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen) in de afgelopen 12 maanden.
21. Gastro-intestinale stoornis die het vermogen om orale geneesmiddelen in te nemen of de absorptie ervan kan beïnvloeden, inclusief subacute of volledige darmobstructie
22. Bewijs van ernstige of ongecontroleerde hartziekte
23. Bewijs van actieve bloeding of bloedingsdiathese. Gedefinieerd als significante bloeding (> 30 ml bloeding/episode in de afgelopen 3 maanden) of bloedspuwing (> 5 ml vers bloed in de afgelopen 4 weken)
24. Bekende behandelingsbeperkende overgevoeligheid voor cediranib, olaparib, paclitaxel of een van de hulpstoffen
25. Een andere psychologische, sociale of medische aandoening, een lichamelijk onderzoek of een laboratoriumafwijking waarvan de onderzoeker van mening is dat de patiënt een slechte kandidaat voor een onderzoek zou zijn of die de naleving van het protocol of de interpretatie van de onderzoeksresultaten zou kunnen verstoren.
26. Elke andere actieve maligniteit, met uitzondering van adequaat behandeld kegelbiopsie in situ carcinoom van de cervix uteri en niet-melanome huidlaesies die behandeling vereisen/of waarvan de prognose uitlezing van onderzoekseindpunten verhindert.
27. Patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor Hepatitis B, Hepatitis C of HIV.

28 Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten die immunosuppressiva gebruiken.