Olaparib +/- Cediranib eller kjemoterapi hos pasienter med platinaresistent eggstokkreft (OCTOVA)

Inklusjonskriterier:

1. Kvinnelige pasienter, alder ≥ 16 år med residiverende epitelial ovarie-, primær peritoneal- eller egglederkreft som har fått tilbakefall innen 12 måneder etter tidligere platinabasert behandling. Deres siste kjemoterapi trenger ikke å ha vært platinabasert.
2. Pasienter kan ha fått PARP-hemmer tidligere, men det må være > 6 måneders intervall siden behandling.
3. Pasienter kan ha mottatt antiangiogene terapi tidligere, men det må være > 6 måneders intervall siden behandlingen; bortsett fra bevacizumab hvor det kreves 6 ukers intervall.
4. Målbar sykdom av RECIST versjon 1.1 utført i løpet av de siste 4 ukene. Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger.
5. Tilstrekkelig arkivvev som bekrefter histologisk diagnose tilgjengelig.
6. ECOG PS 0-2
7. Kan svelge og beholde orale medisiner.
8. Forventet levealder > 12 uker når det gjelder sykdomsrelatert dødelighet
9. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
10. Skriftlig (signert og datert) informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer og være i stand til å samarbeide med protokoll.

11. Pasientene må ha

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL og ingen blodtransfusjoner i løpet av de 28 dagene før randomisering

12. Pasienter må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Blodplateantall > 100 x 109/L
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller beregnet kreatininclearance >50 ml/min beregnet ved bruk av Cockroft-Gault, Jelliffe eller Wright (se vedlegg 4)
    • Urinpeilepinne for proteinuri <2+. Hvis urinpeilepinnen er ≥ 2+ ved to anledninger med mer enn én ukes mellomrom, må en 24-timers urin vise ≤ 1 g protein på 24 timer eller protein/kreatinin-forhold < 1,5.

Ekskluderingskriterier:

1. Fikk tidligere enkeltmiddel ukentlig paklitaksel for residiverende sykdom.

2. Gravide eller ammende kvinner eller kvinner i fertil alder med mindre effektive prevensjonsmetoder brukes under forsøket og i 6 måneder etter avsluttet behandling. Negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling, bekreftet før behandling på dag 1. Graviditetstest vil bli utført månedlig hos kvinner i fertil alder.

   Postmenopausal er definert som:

   • Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
   • LH- og FSH-nivåer i postmenopausal området for kvinner under 50,
   • stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden,
   • kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon, eller kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
3. Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel, systemisk kjemoterapi eller deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie innen 28 dager før registrering.
4. Strålebehandling innen 2 uker fra siste dose før studiebehandling
5. Startet en stabil dose bisfosfonater for benmetastaser mindre enn 4 uker før behandling med studiemedisin f.eks. Pasienten er kvalifisert og kan fortsette å ta bisfosfonater hvis disse ble startet minst 4 uker før behandling med studiemedisin.
6. Samtidig bruk av kjente CYP3A4-hemmere som ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, sakinavir, telitromycin, klaritromycin og nelfinavir.
7. Samtidig bruk av potente induktorer av CYP3A4 som rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin og johannesurt.
8. Vedvarende toksisitet (>=CTCAE grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia.
9. Hvile-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
10. Blodoverføring innen 1 måned før studiestart
11. Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi.

12. Pasienter med symptomatiske, ubehandlede, ukontrollerte hjerne- eller meningeale metastaser eller svulst.

    en. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. b. Pasienter med radiologisk bevis på stabile hjernemetastaser er kvalifisert, forutsatt at de er asymptomatiske og: i. Trenger ikke kortikosteroider, eller ii. Har tidligere blitt behandlet med kortikosteroider, med kliniske og radiologiske tegn på stabilisering minst 10 dager etter seponering av steroider iii. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 28 dager før behandling.

13. Større operasjon innen 14 dager etter oppstart av studiebehandling
14. Pasienter som ikke har kommet seg etter noen virkninger av noen større operasjoner.
15. Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ustabil ryggmargskompresjon (ubehandlet og ustabil i minst 28 dager før studiestart), superior vena cava syndrom, omfattende bilateral lungesykdom på HRCT-skanning
16. Enhver psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke.

17. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < institusjonell nedre normalgrense, når:

    Jeg. Tidligere behandling med antracykliner (unntatt liposomalt doksorubicin) ii. Tidligere behandling med trastuzumab iii. En NYHA-klassifisering av II kontrollert med behandling (se vedlegg 2) iv. Tidligere sentral thorax RT, inkludert RT til hjertet v. Anamnese med hjerteinfarkt innen de siste 12 månedene

18. Dårlig kontrollert hypertensjon (vedvarende forhøyet > 150/100 mmHg, enten systolisk eller diastolisk eller begge deler, til tross for antihypertensiv medisinering)
19. Historie med inflammatorisk tarmsykdom
20. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall) i løpet av de siste 12 månedene.
21. Gastrointestinal svekkelse som kan påvirke evnen til å ta, eller absorpsjon av, orale medisiner, inkludert subakutt eller fullstendig tarmobstruksjon
22. Bevis på alvorlig eller ukontrollert hjertesykdom
23. Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese. Definert som signifikant blødning (>30 ml blødning/episode i de foregående 3 måneder) eller hemoptyse (>5 ml friskt blod de siste 4 ukene)
24. Kjent behandlingsbegrensende overfølsomhet overfor cediranib, olaparib, paklitaksel eller noen av dets hjelpestoffer
25. Andre psykologiske, sosiale eller medisinske tilstander, funn av fysisk undersøkelse eller laboratorieavvik som etterforskeren mener vil gjøre pasienten til en dårlig prøvekandidat eller kan forstyrre protokolloverholdelse eller tolkning av prøveresultater.
26. Enhver annen aktiv malignitet, med unntak av adekvat behandlet kjeglebiopsi in situ karsinom i livmorhalsen og ikke-melanom hudlesjoner, som krever behandling/eller hvis prognose vil forhindre avlesning fra forsøkets endepunkter.
27. Pasienter som er kjent for å være serologisk positive for hepatitt B, hepatitt C eller HIV.

28 Immunkompromitterte pasienter, f.eks. pasienter som tar immunsuppressive legemidler.