Fáze I/II studie regorafenibu, hydroxychlorochinu a entinostatu u metastatického kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Histologické nebo cytologické potvrzení metastatického kolorektálního karcinomu
• Měřitelné onemocnění na základě modifikovaných kritérií RECIST 1.1
• Pacienti by měli dostat adekvátní léčbu 5-fluorouracilem, oxaliplatinou a irinotekanem, pokud to není kontraindikováno, není tolerováno nebo odmítnuto.
• Žádná předchozí léčba regorafenibem nebo jiným antiangiogenním inhibitorem tyrozinkinázy
• Žádná předchozí nebo současná léčba inhibitorem HDAC
• Věk 18 let nebo starší
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Pokud žena ve fertilním věku, má negativní těhotenský test v séru během screeningu a negativní těhotenský test v moči do 3 dnů před podáním první dávky studovaného léku. Pokud se screeningový sérový test provede do 3 dnů před podáním první dávky studovaného léku, test moči se nevyžaduje. Pokud je pacientka v plodném věku, pacientka musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce (přijatelné metody viz příloha C) během studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Neplodnost je definována jako (z jiných než zdravotních důvodů):
• ≥45 let a neměla menstruaci déle než 2 roky
• Amenorea <2 roky bez hysterektomie a ooforektomie a hodnota folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí po vyhodnocení před studií (screeningu)
• Po hysterektomii, ooforektomii nebo podvázání vejcovodů. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy skutečného postupu, jinak musí být pacient ochoten používat 2 adekvátní bariérové ​​metody v průběhu studie, počínaje screeningovou návštěvou až po 120 dní po poslední dávce studovaného léku
• Pokud muž, souhlasí s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studovaného léku do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Pacienti musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat.

• Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin podle následujících laboratorních požadavků do 4 týdnů od zahájení léčby

  • Absolutní počet neutrofilů > 1 500 na ul
  • Hemoglobin > 9 g/dl
  • Krevní destičky >100 000 na ul
  • Kreatinin < 1,5 x ULN NEBO Clearance kreatininu (CrCl) > 60 podle Cockcroft-Gaultovy rovnice, pokud kreatinin > 1,5
  • AST a ALT < 2,5 x ULN (< 5 x ULN, pokud jsou zdokumentované jaterní metastázy)
  • Celkový bilirubin <1,5 ULN NEBO přímý bilirubin < ULN, pokud celkový bilirubin > 1,5 x ULN
  • INR < 2,0
• Zkušený ústup toxických účinků poslední předchozí protinádorové léčby na stupeň <1 (kromě alopecie nebo neuropatie). Pokud pacient podstoupil velkou operaci nebo radiační terapii > 30 Gy, musel se zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

Kritéria vyloučení

• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo podle názoru není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit ošetřujícího zkoušejícího, včetně, ale nejen:

  1. Infarkt myokardu nebo arteriální tromboembolické příhody během 6 měsíců před screeningem nebo těžká nebo nestabilní angina pectoris, onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo QTc interval > 470 ms.
  2. Nekontrolovaná hypertenze nebo diabetes mellitus.
  3. Další známá malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu.
  4. Jakákoli předchozí anamnéza jiné rakoviny během předchozích 5 let s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo cervikální intraepiteliální neoplazie [CIN]/cervikálního karcinomu in situ nebo melanomu in situ).
  5. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
  6. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida.
• Jakákoli kontraindikace perorálních přípravků nebo významná nauzea a zvracení, malabsorpce nebo významná resekce tenkého střeva, které by podle názoru zkoušejícího bránily adekvátní absorpci.
• Alergie na benzamid, neaktivní složky entinostatu nebo jakoukoli jinou podávanou terapii
• Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a obdržel studijní terapii nebo použil zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky studovaného léčiva.
• Pokud je žena těhotná nebo kojí.
• Známý nedostatek G6PD, těžká psoriáza, porfyrie, makulární degenerace nebo těžká diabetická retinopatie kvůli větší potenciální toxicitě HCQ
• Pacienti s preexistující hypertenzí by měli mít stabilní antihypertenzní režim a měli by mít krevní tlak ≤ 150/100 mmHg v době zařazení.
• Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda CTCAE stupně 3 nebo vyšší během 4 týdnů od začátku studijní medikace
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Pacienti užívající warfarin jsou vyloučeni. Pacienti užívající jinou perorální nebo parenterální antikoagulanci nejsou vyloučeni, pokud jsou na stabilní dávce antikoagulancia, ale musí podstupovat častější monitorování počtu krevních destiček.