Ensaio Fase I/II de Regorafenibe, Hidroxicloroquina e Entinostat em Câncer Colorretal Metastático

Critério de inclusão:

• Confirmação histológica ou citológica de câncer colorretal metastático
• Doença mensurável com base nos critérios modificados do RECIST 1.1
• Os pacientes devem ter recebido terapia adequada com 5-fluorouracil, oxaliplatina e irinotecano previamente, a menos que contraindicado, não tolerado ou recusado.
• Nenhuma terapia anterior com regorafenibe ou outro inibidor antiangiogênico da tirosina quinase
• Nenhuma terapia anterior ou atual com um inibidor de HDAC
• Idade 18 anos ou mais
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
• Se uma mulher com potencial para engravidar tiver um teste de gravidez de sangue sérico negativo durante a triagem e um teste de gravidez de urina negativo dentro de 3 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo. Se o teste de soro de triagem for feito dentro de 3 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo, um teste de urina não é necessário. Se um paciente estiver em idade fértil, o paciente deve concordar em usar contracepção eficaz (consulte o Apêndice C para métodos aceitáveis) durante o estudo e por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. O potencial de não engravidar é definido como (por outras razões que não médicas):
• ≥45 anos de idade e não menstrua há >2 anos
• Amenorréica por <2 anos sem histerectomia e ooforectomia e um valor de hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa após avaliação pré-estudo (triagem)
• Pós-histerectomia, ooforectomia ou laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura tubária deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real, caso contrário, o paciente deve estar disposto a usar 2 métodos de barreira adequados ao longo do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Se homem, concorda em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose do medicamento em estudo até 120 dias após a última dose do medicamento em estudo
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

• Função adequada da medula óssea, hepática e renal conforme avaliada pelos seguintes requisitos laboratoriais dentro de 4 semanas após o início do tratamento

  • Contagem absoluta de neutrófilos >1.500 por uL
  • Hemoglobina > 9 g/dL
  • Plaquetas >100.000 por uL
  • Creatinina < 1,5 x LSN OU depuração de creatinina (CrCl) > 60 pela equação de Cockcroft-Gault se creatinina >1,5
  • AST e ALT < 2,5 x LSN (< 5 x LSN se metástases hepáticas documentadas)
  • Bilirrubina total <1,5 LSN OU bilirrubina direta < LSN se bilirrubina total > 1,5 x LSN
  • RNI < 2,0
• Resolução experiente de efeito(s) tóxico(s) da terapia anticancerígena anterior mais recente para Grau <1 (exceto alopecia ou neuropatia). Se o paciente foi submetido a cirurgia de grande porte ou radioterapia >30 Gy, ele deve ter se recuperado da toxicidade e/ou complicações da intervenção.

Critério de exclusão

• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não ser do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, incluindo, entre outros:

  1. Infarto do miocárdio ou eventos tromboembólicos arteriais dentro de 6 meses antes da triagem ou angina grave ou instável, doença Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou um intervalo QTc > 470 mseg.
  2. Hipertensão ou diabetes mellitus não controlada.
  3. Outra malignidade conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo.
  4. Qualquer história prévia de outro câncer nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular adequadamente tratado ou neoplasia intraepitelial cervical [CIN]/carcinoma cervical in situ ou melanoma in situ).
  5. Infecção ativa que requer terapia sistêmica
  6. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
• Qualquer contraindicação a agentes orais ou náuseas e vômitos significativos, má absorção ou ressecção significativa do intestino delgado que, na opinião do investigador, impeça a absorção adequada.
• Alergia à benzamida, componentes inativos do entinostat ou qualquer outra terapia administrada
• Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• Atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Se for do sexo feminino, está grávida ou amamentando.
• Deficiência conhecida de G6PD, psoríase grave, porfiria, degeneração macular ou retinopatia diabética grave devido a maior toxicidade potencial de HCQ
• Pacientes com hipertensão preexistente devem estar em um regime anti-hipertensivo estável e ter pressão arterial ≤ 150/100 mmHg no momento da inscrição.
• Evidência ou história de diátese hemorrágica. Qualquer hemorragia ou evento hemorrágico de CTCAE de grau 3 ou superior dentro de 4 semanas após o início da medicação do estudo
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Pacientes em uso de varfarina são excluídos. Pacientes em uso de outra anticoagulação oral ou parenteral não são excluídos desde que estejam em dose estável de anticoagulante, mas devem ser submetidos a monitoramento mais frequente da contagem de plaquetas.